Etkin madde: Ribavirin Yardımcı maddeler: Titanyum dioksit, demir oksit sarı, demir oksit kırmızı.

Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.
• • • • •

Bu kullanma talimatını saklayınız. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz. Eğer ilave sorularınız olursa, lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Bu ilaç kişisel olarak sizin için reçete edilmiştir, başkalarına vermeyiniz. Bu ilacın kullanımı sırasında, doktora veya hastaneye gittiğinizde bu ilacı kullandığınızı doktorunuza söyleyiniz. Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz. İlaç hakkında size önerilen dozun dışında yüksek veya düşük doz kullanmayınız.

Bu Kullanma Talimatında: 1. COPEGUS nedir ve ne için kullanılır? 2. COPEGUS’u kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler 3. COPEGUS nasıl kullanılır? 4. Olası yan etkiler nelerdir? 5. COPEGUS’un saklanması Başlıkları yer almaktadır. 1. COPEGUS nedir ve ne için kullanılır ? COPEGUS’un antiviral etkin maddesi olan ribavirin, hepatit C virüsü dahil birçok tipte virüsün çoğalmasını önler. COPEGUS, interferon alfa veya peginterferon alfa ile kombine olarak bazı kronik hepatit C (karaciğerin viral bir enfeksiyonu) formlarının tedavisinde kullanılır. Bu daha önce hiç tedavi görmemiş yetişkin hastaları ve hepatit C için tedavi görmüş yetişkin hastaları kapsar. HCV ve HIV ile aynı anda enfekte hastalarının tedavisinde, COPEGUS sadece peginterferon alfa ile kombine olarak kullanılır. COPEGUS interferon alfa veya peginterferon alfa ile kombine olarak kullanılmalıdır. Tek başına alınmamalıdır. Daha fazla bilgi için lütfen interferon alfa veya peginterferon alfa’nın kullanma talimatını okuyunuz. Her bir COPEGUS 200 mg film kaplı tablet, 200 mg ribavirin içerir.

1

COPEGUS, 42 ve 168’lik tabletler halinde plastik şişelerde kullanıma sunulmuştur. Tabletler, açık pembe, oval şeklinde, bir yüzünde “RIB 200” diğer yüzünde de “ROCHE” basılı film kaplı tabletlerdir. 2. COPEGUS’u kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler COPEGUS’u aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ Eğer ribavirine veya COPEGUS’un içerdiği yardımcı maddelerinin herhangi birine karşı alerjik (aşırı duyarlı) iseniz • Eğer hamileyseniz veya emziriyorsanız (Hamilelik ve emzirme bölümünü okuyunuz). • Eğer kalp krizi geçirdiyseniz veya son 6 ay içinde ciddi bir kalp hastalığı geçirdiyseniz. • Eğer ilerlemiş karaciğer hastalığınız varsa (örn. deriniz sararıyorsa veya karnınızda sıvı fazlalığı varsa) • Eğer orak hücre anemisi ve talasemi gibi bir kan hastalığınız varsa. • HCV ve HIV ile aynı anda enfekte iseniz ve ilerlemiş karaciğer hastalığınız varsa, bazı durumlarda peginterferon alfa ile kombine olarak COPEGUS tedavisine başlanmamalıdır. Böyle bir durum olup olmadığını, doktorunuz tespit edecektir. Daha fazla bilgi için lütfen interferon alfa veya peginterferon alfa’nın kullanma talimatını okuyunuz.
•

COPEGUS’u aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ • Eğer siz çocuk doğurabilecek yaşta bir kadınsanız • Eğer siz erkekseniz ve kadın partneriniz çocuk doğurabilecek bir yaşta ise • Eğer kalp probleminiz varsa. Bu durumda çok dikkatli izlenmeniz gerekir. Tedavi öncesinde ve sırasında kalp kaydı (elektrokardiyogram) gerekebilir. • Eğer aşırı yorgunlukla seyreden bir kalp rahatsızlığınız varsa. Bu COPEGUS’un neden olduğu kansızlığa bağlı olabilir. • Eğer şimdiye kadar anemi (kansızlık) tespit edildiyse (kansızlık gelişme riski, genel olarak kadınlarda erkeklerden daha fazladır). • Eğer karaciğerinizde hepatit C’den başka bir probleminiz varsa. • Eğer böbreklerinizde probleminiz varsa COPEGUS tedavisi azaltılabilir veya kesilebilir. • Eğer nefes alma zorluğu, hırıltı, ciltte ve mukozada ani şişlikler, kaşıntı veya döküntü gibi alerjik reaksiyonlar gelişirse COPEGUS tedavisi hemen durdurulmalı ve derhal medikal yardıma başvurmalısınız. • Eğer şimdiye kadar depresyon rahatsızlığınız olduysa veya COPEGUS’la tedaviniz sırasında depresyonla ilişkili belirtiler (üzgün hissetme, moral bozukluğu gibi) gelişirse. • Eğer 18 yaşının altındaysanız. COPEGUS’un interferon alfa veya peginterferon alfa ile birlikte kullanımı 18 yaşının altındaki hastalarda güvenliliği ve yararı yeteri kadar değerlendirilmemiştir. • Aynı anda HIV ile enfekte iseniz veya HIV enfeksiyonu için bir tıbbi ürün ile tedavi oluyorsanız. • Anemi veya düşük kan sayısı yüzünden daha önceki Hepatit C tedavinizi bıraktıysanız. • Karaciğer veya başka bir organ nakli aldıysanız.

2

COPEGUS tedavisinden önce, böbrek işlevleri bütün hastalarda test edilmelidir. Ayrıca doktorunuz COPEGUS tedavisine başlamadan önce kanınızı da test etmelidir. Kan testleri tedavinin 2. ve 4. haftasından sonra ve bundan sonra doktorunuz gerekli gördükçe tekrarlanmalıdır. Eğer siz doğurganlık çağında bir kadınsanız, COPEGUS ile tedaviye başlamadan önce, tedavi süresince her ay ve tedaviden sonra 4 ay boyunca gebelik testi yaptırmalısınız (Bkz. Gebelik ve Emzirme). COPEGUS ve peginterferon alfa kombinasyon tedavisi gören hastalarda, diş kaybına sebebiyet verebilen, diş ve dişeti rahatsızlıkları bildirilmiştir. Buna ilave olarak, peginterferon alfa ve ribavirin kombinasyonu ile uzun süreli tedavi sırasında gözlenen ağız kuruluğunun diş ve ağız mukozasına zarar verici etkisi olabilir. Dişlerinizi günde iki kere fırçalamalısınız ve düzenli diş kontrolü yaptırmalısınız. Ayrıca bazı hastalarda kusma olabilir. Eğer bu tür reaksiyonlar olursa, ağzınızı su ile iyice yıkayınız. Bu uyarılar, geçmişte herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse, lütfen doktorunuza danışınız. COPEGUS’un yiyecek ve içecek ile kullanılması COPEGUS film kaplı tablet, normalde günde iki kere yiyecekle birlikte alınmalı (sabah ve akşam) ve bütün olarak yutulmalıdır. Hamilelik İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. COPEGUS doğmamış çocuğa çok zararlı olabilir, doğum kusurlarına yol açabilir. O yüzden; eğer kadın hastaysanız, tedavi sırasında ve tedaviden 6 ay sonraki sürede hamile kalmaktan sakınmak çok önemlidir. COPEGUS sperme ve embriyoya (doğmamış çocuk) zarar verebilir. Bu yüzden; eğer erkek hastaysanız, tedavi süresince ve tedaviden sonraki 6 ay boyunca partnerinizin hamile kalmaktan sakınması çok önemlidir. Eğer COPEGUS kullanan çocuk doğurabilecek yaşta bir kadınsanız; tedaviden önce, tedavi süresince her ay ve tedavi bittikten sonraki 6 ay boyunca hamilelik testiniz negatif olmak zorundadır. Tedavi süresince ve tedavi bittikten 6 ay sonraki sürede siz ve partneriniz etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmak zorundasınız. Buna doktorunuz ile karar verebilirsiniz. Eğer sizin erkek partneriniz COPEGUS ile tedavi ediliyorsa, lütfen “Eğer COPEGUS kullanan bir erkekseniz” kısmına bakınız. Eğer COPEGUS kullanan bir erkekseniz, prezervatif kullanmadan hamile bir kadınla cinsel ilişkiye girmeyiniz. Bu, ribavirinin kadının vücudunda kalma olasılığını azaltacaktır. Eğer kadın partneriniz hamile değil fakat çocuk doğurabilecek yaşta ise, tedavinin her ayı ve tedavi bittikten sonraki 6 ay boyunca hamilelik testi yapılmalıdır. Siz ve partneriniz tedavi süresince ve tedavi bittikten sonraki 6 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmak zorundasınız. Buna

3

doktorunuz ile karar verebilirsiniz. Eğer sizin kadın partneriniz COPEGUS ile tedavi ediliyorsa, lütfen “Eğer COPEGUS kullanan bir kadınsanız” kısmına bakınız. Herhangi bir ilaç almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Emzirme İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. COPEGUS’un insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bebeğe zarar verebileceğinden dolayı, COPEGUS alırken kadınlar emzirmemelidir. COPEGUS ile tedavi gerekli ise, emzirme durdurulmalıdır. Araç ve makine kullanımı COPEGUS’un araba veya makine kullanımı kabiliyetinde çok az etkisi vardır. Bununla birlikte, peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a uyuşukluğa, yorgunluğa veya zihin karışıklığına neden olabilir. Bu belirtilerden herhangi biri geliştiğinde, herhangi bir alet veya makineyi kullanmayınız veya sürmeyiniz. COPEGUS’un içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler COPEGUS’un içeriğinde bulunan yardımcı maddelere bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir. Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı HIV enfeksiyonlu hastalar: Eğer HIV için tedavi ediliyorsanız, doktorunuza söyleyiniz. Bir HIV tedavi rejimi olan HAART (Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi) ile beraber meydana gelen yan etkiler, laktik asidoz (vücutta kanı asidik hale getiren laktik asit oluşması) ve kötüleşen karaciğer fonksiyonudur. Eğer HAART görüyorsanız; COPEGUS’un peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a’ya eklenmesi, laktik asidoz veya karaciğer yetmezliği riskini artırabilir. Doktorunuz sizi bu durumlardaki belirtiler ve işaretler için gözleyecektir. Eğer HIV pozitif veya AIDS olduğunuzdan dolayı zidovudin veya stavudin alıyorsanız; COPEGUS bu ilaçların etkilerini azaltabilir. Bu nedenle, HIV enfeksiyonunun kötüleşmediğinden emin olmak için, kanınız düzenli olarak kontrol edilecektir. Eğer kötüleşirse, doktorunuz COPEGUS tedavinizi kesmeye karar verebilir. Ek olarak, COPEGUS ve alfa interferonlar ile kombinasyon halinde zidovudin kullanan hastalarda anemi oluşma riski yüksektir.

4

Didanozin (HIV tedavisinde kullanılır) ve COPEGUS’un birlikte kullanımı tavsiye edilmez. Didanozinin bazı yan etkileri (karaciğer problemleri, ayak ve/veya kollarda ağrı ve sızı, pankreatit gibi) daha sık meyadana gelebilir. Bu ilaçları kullanırken başka hangi ilaçları kullanabileceğinizi bilmek için, peginterferon alfa veya interferon alfa’nın kullanma talimatını okuduğunuzdan emin olmalısınız. Ribavirin vücudunuzda 2 aya kadar kalabilir, bu yüzden bu kullanma talimatında belirtilen diğer ilaçlarla tedaviye başlamadan önce doktorunuza ya da eczacınıza danışınız. Azatiyoprin (bağışıklık sistemini baskılyan ve hücrelerinin büyümesini durduran bir ilaç) kullanıyorsanız doktorunuza söyleyiniz. COPEGUS bu ilacın metabolizmasına etki edebilir ve kemik iliğinize zarar verebilir. Eşzamanlı azatiyoprin kullanımı sırasında doktorunuzun, ilacın ne zaman durdurulması gerektiğini tespit etmek amacıyla, sizi kan testleri ile takip etmesi gerekebilir. Eğer reçeteli veya reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz. 3. COPEGUS nasıl kullanılır? Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar: Her zaman COPEGUS’u doktorunuzun size söylediği şekilde kullanınız. Eğer emin değilseniz, doktorunuzla ya da eczacınızla kontrol etmelisiniz. Vücut kilonuza ve virus tipine bağlı olarak doktorunuz sizin için doğru doza karar verecektir. Günlük Doz: 800 mg/gün : Sabah 2 adet ve akşam 2 adet COPEGUS 200 mg tablet alınız. 1000 mg/gün : Sabah 2 adet ve akşam 3 adet COPEGUS 200 mg tablet alınız. 1200 mg/gün : Sabah 3 adet ve akşam 3 adet COPEGUS 200 mg tablet alınız. COPEGUS film kaplı tableti kullanmaya devam etmeniz gereken sürenin uzunluğu, bulaşan virüs cinsinin tipine göre 24 ile 72 hafta arası değişir. Lütfen doktorunuza danışınız ve tedavinin önerilen süresini takip ediniz. HIV ve HCV ile aynı anda enfekte hastalar için, haftada bir kez 180 mikrogram peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde kullanılan COPEGUS’un önerilen dozu 800 mg/gündür. Bu tedavi 48 hafta sürdürülmelidir.
•

Uygulama yolu ve metodu:

Tabletleri bütün halinde yutunuz ve tabletleri yemek ile alınız. Ribavirin teratojenik olduğu için (doğmamış çocuklarda anormalliklere neden olabilir), tabletleri özenle tutulmalıdır, kırılmamalı ve ezilmemelidir. Eğer kazayla zarar görmüş tabletlere dokunursanız, su ve sabun ile vücudunuzun tabletlerin içeriği ile temas etmiş bölümlerini iyice yıkayınız. Eğer gözünüze tabletlerin herhangi bir tozu bulaşırsa, gözünüzü steril su ile veya steril su yoksa sade su ile iyice yıkayınız.
5

Eğer yan etkiler tedavi sırasında olursa, doktorunuz dozu ayarlayabilir veya tedaviyi kesebilir. COPEGUS, peginterferon alfa veya interferon alfa ile birlikte kullanılır. İlgili ürünün dozlaması için ayrıca peginterferon alfa veya interferon alfa’nın kullanma talimatına bakınız. Değişik yaş grupları: Çocuklarda kullanım: COPEGUS 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması tavsiye edilmez. Yaşlılarda kullanım: Eğer 65 yaşının üzerindeyseniz COPEGUS kullanmadan önce doktorunuza danışınız.
•

Özel kullanım durumları: Böbrek yetmezliğinde kullanım: Eğer böbrekleriniz ile ilgili herhangi bir probleminiz varsa COPEGUS dikkatlice ve doktorunuzun gözetimi altında kullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliğinde kullanım: Eğer karaciğeriniz ile ilgili herhangi bir probleminiz varsa COPEGUS tedavisine başlamadan önce doktorunuza danışmalısınız.
•

Eğer COPEGUS’un etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz yada eczacınız ile konuşunuz. Kullanmanız gerekenden daha fazla COPEGUS kullandıysanız: COPEGUS’dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz. COPEGUS’u kullanmayı unutursanız: Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız. Eğer bir doz unutursanız, hatırlar hatırlamaz alınız ve sonraki dozu normal zamanında alınız. COPEGUS ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler: Sadece doktorunuz tedavinin nasıl devam edeceğine karar verebilir. Asla tedaviyi kendiniz kesmeyiniz çünkü tedavisi yapılan hastalığınız eski haline dönebilir veya kötüye gidebilir. Bu ilacın kullanımı ile ilgili bunlara ilaveten sorunuz olursa, doktorunuza yada eczacınıza sorunuz. 4. Olası Yan Etkiler Nelerdir? Bütün ilaçlar gibi, COPEGUS’un içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerede yan etkiler olabilir. COPEGUS’un interferon ile kombine tedavisinde, bazı insanlar depresyona girebilir ve bazı vakalarda insanların intihar düşünceleri veya agresif davranışları (bazen diğer insanlara karşı) olabilir. Bazı hastalar intihar etmiştir. Eğer depresyona girdiğinizi veya intihara yönelik düşünceleriniz olduğunu yada hareketlerinizde değişme olduğunu farkederseniz, acil yardım
6

bakımı almalısınız. Depresyon işaretleri veya hareketlerinizde değişikliğe karşı, bir aile bireyinden ya da yakın arkadaşınızdan tetikte olmanıza yardımcı olmalarını istemeyi düşünebilirsiniz. Tedavi süresince; beyaz kan hücreleriniz (enfeksiyon ile savaşan hücreler), kırmızı kan hücreleriniz (oksijen taşıyan hücreler), trombositler (kanı pıhtılaştıran hücreler), karaciğer fonksiyonlarınız veya diğer laboratuar değerlerindeki değişmeleri kontrol etmek için, doktorunuz düzenli olarak kan örnekleri alacaktır. Aşağıdakilerden biri olursa, COPEGUS’u kullanmayı durdurun ve DERHAL doktorunuza bildirin veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:
• • • • • • • • • •

Şiddetli göğüs ağrısı Sürekli öksürük Düzensiz kalp atışları Solunum güçlüğü Zihin karışıklığı, depresyon Şiddetli mide ağrısı Dışkıda kan olması (ya da siyah, katran dışkı) Şiddetli burun kanaması Ateş ya da üşüme Görme problemleri

Bu yan etkiler, COPEGUS’un peginterferon alfa ya da interferon alfa ile kombinasyon halinde kullanılması ile meydana gelebilir. Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir ve acil tıbbi müdahaleye gerek olabilir. Çok yaygın : 10 hastanın en az 1 inde görülebilir. Yaygın : 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir. Yaygın olmayan : 100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilir. Seyrek : 1000 hastanın birinden az görülebilir. Çok seyrek : 10000 hastanın birinden az görülebilir. Çok yaygın: Kan bozuklukları: anemi (düşük kırmızı kan hücresi sayısı), Metabolik bozukluklar: iştah kaybı Psikiyatrik bozukluklar: kendini depresif hissetme (kendini düşük ve kötü veya umutsuz hissetme), uyuma güçlüğü Sinir sistemi bozuklukları: başağrısı, konsantre olmada güçlük, sersemlik Solunum bozuklukları: öksürük, nefes darlığı Mide ve barsak sistemi bozuklukları: ishal, bulantı, karın ağrısı Cilt bozuklukları: saç dökülmesi, cilt reaksiyonları (kaşıntı, dermatit ve cilt kuruluğu dahil) İskelet ve kas sistemi: eklem ve kaslarda ağrı Genel bozukluklar: ateş, güçsüzlük, yorgunluk, titreme, üşüme, ağrı, enjeksiyon yerinde tahriş, sinirlilik (kolaylıkla sinirlenmek)

7

Yaygın: Enfeksiyonlar: üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, ağızda mantar enfeksiyonu ve uçuk (dudaklarda ve ağızda oluşan tekrarlayan yaygın viral enfeksiyon) Kan bozuklukları: trombosit sayısında azalma (pıhtılaşmayı etkiler), lenf bezlerinde şişme Endokrin bozukluklar: çok veya az çalışan tiroid bezleri Psikiyatrik bozukluklar: ruhsal durum/duygu değişiklikleri, endişe, saldırganlık, sinirlilik, cinsel istekte azalma Sinir sistemi bozuklukları: hafıza zayıflığı, baygınlık, kas gevşekliği, migren, hissizlik, çınlama, yanma hissi, titreme, tat alma duyusu bozuklukları, kabuslar, uykusuzluk Göz bozuklukları: bulanık görme, göz ağrısı, göz iltihabı, göz kuruluğu Kulak bozuklukları: kulak ağrısı, baş dönmesi Kalp bozuklukları: hızlı kalp atışı, çarpıntı, el ve ayaklarda şişme Dolaşım bozuklukları: yüz kızarması Solunum bozuklukları: hareket sırasında nefesin yetmemesi, burun kanamaları, burun veya boğazda iltihaplanma, burun, sinüs (yüz ve kafa kemiklerinde bulunan hava boşlukları) enfeksiyonları, burun akıntısı, boğaz ağrısı Mide ve barsak sistemi bozuklukları: kusma, hazımsızlık, yutkunma zorluğu, ağız ülseri, dişeti kanaması, ağız ve dil iltihabı, midede gaz ve gaz çıkarma, kabızlık, ağız kuruluğu Cilt bozuklukları: döküntü, terlemenin artması, sedef hastalığı, ürtiker (kurdeşen), egzama, ışığa karşı artan hassasiyet, gece terlemeleri İskelet ve kas sistemi: sırt ağrısı, eklem illtihabı, kas güçsüzlüğü, kemik ağrısı, boyun ağrısı, kas ağrısı, kas krampı Üreme sistemi bozuklukları: iktidarsızlık (ereksiyonu sürdürme güçlüğü) Genel bozukluklar: göğüs ağrısı, grip benzeri hastalık, kırıklık (iyi hissetmeme), uyuşukluk, sıcak basması, susuzluk, kilo kaybı Yaygın olmayan: Enfeksiyonlar: alt solunum yolu enfeksiyonları, idrar yolları enfeksiyonu, cilt enfeksiyonları İyi huylu ve kötü huylu tümörler: karaciğer tümörü Bağışıklık sistemi bozuklukları: sarkoidozis (tüm vücutta oluşan doku iltihapları), tiroid enflamasyonu Endokrin bozukluklar: diyabet (yüksek kan şekeri) Metabolik bozukluklar: dehidrasyon (su kaybı) Psikiyatrik bozukluklar: intihar düşüncesi, halusinasyon (anormal algı), sinirlilik Sinir sistemi bozuklukları: işitme kaybı, periferal nöropati (el ve ayaklara etki eden sinirlerde bozukluklar) Göz bozuklukları: retina kanaması (gözün arka bölümü) Dolaşım bozuklukları: yüksek kan basıncı Solunum bozuklukları: hırıltı Mide ve barsak sistemi bozuklukları: mide ve barsak kanaması, dudak iltihabı, dişeti iltihabı Karaciğer bozuklukları: karaciğer fonksiyonlarının bozulması Seyrek: Enfeksiyonlar: kalp enfeksiyonu, dış kulak iltihabı Kan bozuklukları: kırmızı kan hücrelerinde, beyaz kan hücrelerinde ve trombositlerde ciddi düşüş

8

Bağışıklık sistemi bozuklukları: ciddi alerjik reaksiyonlar, sistemik lupus eritematozus (SLE) (vücut savunma sisteminin kendi sağlıklı doku ve hücrelerine zarar vermesi), romatoid artrit (otoimmün bir hastalık) Psikiyatrik bozukluklar: intihar, psikolojik bozukluklar (kişilikle ilgili ciddi problemler ve normal sosyal fonksiyonlarda kötüleşme) Sinir sistemi bozuklukları: koma (derin uzun süreli biliçsizlik), nöbet, yüz felci Göz bozuklukları: görme ile ilgili sinirlerde şişme ve iltihaplanma, gözün tabakalarından biri olan retinanın iltihaplanması ve aşınması Kalp bozuklukları: kalp krizi, kalp yetmezliği, kalp ağrısı, çarpıntı, ritim bozuklukları veya kalp zarı iltihabı Dolaşım bozuklukları: beyin kanaması Solunum bozuklukları: interstitial pnömoni (ölümle sonuçlanabilen akciğer iltihabı), akciğerde kanın pıhtılaşması Mide ve barsak sistemi bozuklukları: mide ülseri, pankreas iltihabı Karaciğer bozuklukları: karaciğer yetmezliği, safra kesesi iltihabı, karaciğer yağlanması İskelet kas sistemi bozuklukları: kas iltihabı Yaralanma veya zehirlenme: doz aşımı Çok seyrek: Kan bozuklukları: aplastik anemi (kırmızı kan hücresi, beyaz kan hücresi ve trombosit üreten kemik iliğinin yetersizliği), kırmızı kan hücrelerinin üretiminin düştüğü veya durduğu, aneminin çok ciddi bir formu olan Saf Kırmızı Hücre Aplazisinin (SKHA), sizi çok enerjisiz ve yorgun hissettiren belirtileri olabilir. Bağışıklık sistemi bozuklukları: idiyopatik (veya trombotik) trombositopenik purpura (artan çürükler, kanama, azalan trombosit sayımı, anemi ve aşırı yorgunluk) Göz bozuklukları: görme kaybı Cilt bozukluklar: toksik epidermal nekroliz/Stevens Johnson sendromu/eritem multiforma (ağızda, burunda, gözde, diğer mukozal zarlarda kabarma ve etkilenen bölgede deri değişimi ile ilişkilendirilebilen, ölüm dahil ciddiyet dereceleri değişen döküntü spektrumu), anjiyoödem (cilt ve mukozada şişlik) Eğer HCV ve HIV virüslerinin ikisi ile birden enfekte olmuşsanız ve HAART (Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi) alıyorsanız, peginterferon alfa-2a ve interferon alfa-2a terapisine COPEGUS’un eklenmesi, ölümcül karaciğer yetmezliği, periferal nöropati (el ve ayaklarda ağrı ve uyuşukluk, pankreatit (karın ağrısı, bulantı ve kusma da dahil olan belirtileri olabilir), laktik asidoz (vücutta kanı asidik hale getiren bir laktik asit birikimi), grip, pnömoni (zatüre), duygusal kararsızlık (ruhsal halde değişkenlik), uyuklama, kulakta uğultu, boğaz ağrısı, dudak iltihabı (kuru ve çatlamış dudaklar), yağ metabolizması bozukluğu (sırtta ve boyunda artan yağ), ciddi retinal ayrılma (retina tabakalarının ayrılması) ve idrar renginde değişmeye sebep olabilir. Bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz. Belirtilen ürünün yan etkilerine ek olarak, peginterferon alfa yada interferon alfa ya ait kullanma talimatını okuyunuz.

9

3. COPEGUS’un Saklanması Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız. COPEGUS’u ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız. Son kullanma tarihi ayın son günü olarak seçilir. Bu tıbbi ürün, özel bir saklama koşulu gerektirmez. Eğer şişe ya da paket zarar görmüşse COPEGUS’u kullanmayınız. Çevreyi korumak amacıyla COPEGUS’u şehir suyuna veya çöpe atmayınız. Bu konuda eczacınıza danışınız. Ruhsat Sahibi Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi Eski Büyükdere Asfaltı No:17/A 34398 Maslak/İstanbul Üretici F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, İsviçre lisansı ile Patheon Inc., Mississauga, Kanada Bu kullanma talimatı …/…/… tarihinde onaylanmıştır. 420 234 – 06

10

Etkin madde: Her film kaplı tablet 600 mg linezolid içerir. Yardımcı maddeler: Mısır nişastası, mikrokristalize selüloz, hidroksipropil selüloz, sodyum nişasta glikolat, magnezyum stearat, saf su, opadry white YS-1-18202-A, karnauba mumu, opacode Red S-1-15118

Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir. • • • • • Bu kullanma talimatını saklayınız. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz. Eğer ilave sorularınız olursa, lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Bu ilaç kişisel olarak sizin için reçete edilmiştir, başkalarına vermeyiniz. Bu ilacın kullanımı sırasında, doktora veya hastaneye gittiğinizde doktorunuza bu ilacı kullandığınızı söyleyiniz. Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz. İlaç hakkında size önerilen dozun dışında yüksek veya düşük doz kullanmayınız.

Bu Kullanma Talimatında: 1. 2. 3. 4. 5. ZYVOXID nedir ve ne için kullanılır? ZYVOXID’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler ZYVOXID nasıl kullanılır? Olası yan etkiler nelerdir? ZYVOXID’ in saklanması

Başlıkları yer almaktadır. 1. ZYVOXID nedir ve ne için kullanılır? • ZYVOXID, beyaz veya kırık beyaz, film kaplı tablettir. ZYVOXID’in etkin maddesi linezolid antibakteriyel bir ilaç gurubuna dahildir. • Her tablet 600 mg linezoid isimli etkin maddeyi içerir. 10 tabletlik ve 2 tabletlik blister ambalajlarda bulunur. • ZYVOXID oksazolidinonlar grubundan bir antibiyotik olarak belirli bakteri tiplerinin çoğalmasını durdurur. Zatürre ve deri üzerindeki veya deri altındaki bazı enfeksiyonların tedavisi için kullanılır.

1

2. ZYVOXID’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler ZYVOXID’i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
• •

Etkin madde içeriği linezolide veya yukarıda listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı alerjikseniz (aşırı duyarlılık). Monoamin oksidaz inhibitörleri grubuna ait ilaçlardan birini (örneğin fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid) alıyorsanız veya iki hafta öncesine kadar kullandıysanız. Bunlar depresyon veya Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılabilir.

Aşağıdaki durumlardan herhangi biri mevcutsa ZYVOXID sizin için uygun olmayabilir. Doktorunuz genel durumunuzu ve tansiyonunuzu değerlendirmek için detaylı kontrol isteyebilir veya başka bir ilaç tedavisinin sizin için daha uygun olduğuna karar verebilir. Bu kategorilerin size uygulanıp uygulanmayacağına emin değilseniz doktorunuza sorunuz. • • • Tansiyonunuz yüksekse. Aşırı faaliyet gösteren tiroid tanısı konulduysa. Böbrek üstü bezinde tümör (feokromositom) veya karsinoid sendrom(hormon sistemlerindeki tümörden dolayı ishal, ciltte kızarıklık, hırıltılı solunum gibi belirtiler) varsa, Manik depresyon, şizoafektif bozukluk, zihinsel karışıklık veya başka zihinsel problemleriniz varsa, Aşağıdaki ilaçlardan herhangi birini kullanıyorsanız: • Psödoefedrin veya fenilpropanolamin içeren soğuk algınlığı ve grip ilaçları veya dekonjestan grubuna ait ilaçlar. • Salbutamol, terbutalin, fenoterol gibi astımı tedavi etmek için kullanılan bazı ilaçlar. • Trisiklik veya SSRI (seçici serotonin reuptake inhibitörleri) olarak bilinen amitriptilin, sipramil, klomipramin, dosulepin, doksepin, fluoksetin, fluvoksamin, imipramin, lofepramin, paroksetin; sertralin gibi depresyon ilaçları. • Sumatriptan ve zolmitriptan gibi migreni tedavi etmek için kullanılan ilaçlar. • Adrenalin (epimefrin) gibi ani, ciddi alerjik reaksiyonları tedavi etmek için kullanılan ilaçlar. • Noradrenalin (norepinefrin), dopamin ve dobutamin gibi tansiyonu arttıran ilaçlar. • Petidin gibi şiddetli ağrıyı azaltmak için kullanılan ilaçlar. • Buspiron gibi kaygı bozukluklarında (anksiyete) kullanılan ilaçlar.

• •

2

ZYVOXID’i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ ZYVOXID ile tedaviye başlamadan önce eğer, • • • • • • Kolay kanama ve morarma Kansızlık Enfeksiyona yatkınlık Daha önceden geçirilmiş kriz veya nöbet Özellikle diyaliz görüyorken böbrek ve karaciğer problemleri İshal

varsa doktorunuza söyleyiniz. Tedaviniz esnasında aşağıdaki durumların oluşması halinde hemen doktorunuza söyleyiniz. • • • Bulanık görme, görüşde renk değişiklikleri, detayların görülmesinde zorluk, görme alanı bozukluğu gibi görüşünüz ile ilgili problemleriniz varsa. İshal, özellikle kanlı ishal olursanız tedavinizin kesilmesi gerekebilir. Bu durum, antibiyotikler ile tedavinin ardından oluşabilen bağırsak iltihabı olabilir. Tekrarlayan bulantı veya kusma, karın ağrısı veya hızlı nefes alma.

“Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.” ZYVOXID’in yiyecek ve içecek ile kullanılması • • ZYVOXID yemekten önce, yemek esnasında veya yemekten sonra alınabilinir. ZYVOXID alırken çok fazla miktarda bekletilmiş peynir, maya özü veya soya sosu gibi soya fasulyesi özü ve özellikle fıçı biraları ve şarap gibi alkollü içki gibi yiyecek ve içeceklerden kaçınınız. Bu ilaç bazı gıdaların içinde doğal olarak bulunan tiramin olarak adlandırılan bir madde ile etkileşebilir ve tansiyonunuzun yükselmesine neden olabilir. Yiyecek ve içeceklerden sonra zonklama ile baş ağrısı olursa doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

•

Hamilelik İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Hamile kadınlarda ZYVOXID etkisi bilinmemektedir. Bu sebeple, hamilelik esnasında doktorunuz tavsiye etmediği sürece kullanmayınız. Hamile iseniz veya hamile kalmak istiyorsanız doktorunuza söyleyiniz. Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

3

Emzirme İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. ZYVOXID’in sütünüze geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ZYVOXID tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin doktorunuz karar verirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ZYVOXID tedavisinin emziren anne açısından faydasını dikkate alacaktır. Araç ve makine kullanımı ZYVOXID kendinizi sersemlemiş hissetmenize neden olabilir. Eğer kendinizi böyle hissederseniz, ZYVOXID araç ve makine kullanma yeteneğinizi etkileyebileceğinden kullanmayınız. Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı ZYVOXID’in bazen belirli bazı ilaçlarla etkileşerek tansiyonda, vücut sıcaklığında veya kalp atım hızında değişiklik gibi yan etkilere neden olma riski vardır. Aşağıdaki ilaçlardan birini alıyorsanız veya iki hafta öncesine kadar kullandıysanız doktorunuza söyleyiniz. Bu ilaçları önceden veya yakın dönemde kullandıysanız ZYVOXID almayınız. • Depresyon veya Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılan monoamin oksidaz inhibitörleri grubuna ait ilaçlar (örneğin fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid).

Ayrıca, aşağıdaki ilaçları alıyorsanız doktorunuza söyleyiniz. Tedaviden önce ve tedavi esnasında doktorunuz genel sağlık durumunuzu ve tansiyonunuzu kontrol edip, size hala ZYVOXID vermeye karar verebilir. Bazı durumlarda, başka bir tedavinin sizin için daha iyi olacağına karar verebilir. • • • Psödoefedrin veya fenilpropanolamin içeren soğuk algınlığı ve grip ilaçları veya dekonjestan grubuna ait ilaçlar. Salbutamol, terbutalin, fenoterol gibi astımı tedavi etmek için kullanılan bazı ilaçlar. Trisiklik veya SSRI (seçici serotonin reuptake inhibitörleri) olarak bilinen amitriptilin, sipramil, klomipramin, dosulepin, doksepin, fluoksetin, fluvoksamin, imipramin, lofepramin, paroksetin; sertralin gibi depresyon ilaçları. Sumatriptan ve zolmitriptan gibi migreni tedavi etmek için kullanılan ilaçlar. Adrenalin (epimefrin) gibi ani, ciddi alerjik reaksiyonları tedavi etmek için kullanılan ilaçlar. Noradrenalin (norepinefrin), dopamin ve dobütamin gibi tansiyonu arttıran ilaçlar. Petidin gibi şiddetli ağrıyı azaltmak için kullanılan ilaçlar. Buspiron gibi kaygı bozukluklarında (anksiyete) kullanılan ilaçlar. Varfarin gibi kanın pıhtılaşmasını durduran ilaçlar .

• • • • •
•

Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz. 3. ZYVOXID nasıl kullanılır? Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:

4

ZYVOXID tabletlerinizi her zaman doktorunuzun anlattığı şekilde alınız. Eğer emin değilseniz, doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Genelde günde iki defa (12 saatte bir) bir tablet (600 mg linezolid) olarak alınız. Tedavi süresi genellikle 10 ila 14 günde tamamlanır, ancak 28 güne kadar da sürebilir. ZYVOXID’in 28 günden daha fazla süren tedavisi için güvenliliği ve etkinliği bilinmemektedir. Tedavi sürenize doktorunuz karar verecektir. ZYVOXID alıyorken, doktorunuz kan sayımınızı izlemek için düzenli kan testleri yapacaktır. 28 günden daha uzun süre ZYVOXID kullandıysanız doktorunuz görme gücünüzü izleyecektir. Uygulama yolu ve metodu: Ağızdan alınır. Tabletleri biraz su ile bütün olarak yutunuz. Değişik yaş grupları: Çocuklarda kullanımı: ZYVOXID dozu çocuklarda yaş ve vücut ağırlığına göre doktorunuz tarafından belirlenir. Yaşlılarda kullanımı: Doktorunuz sizin için özel bir doz ayarlaması yapmayacaktır. Özel kullanım durumları: Böbrek yetmezliği: Doktorunuz sizin için özel bir doz ayarlaması yapmayacaktır. Diyaliz hastası iseniz, ilacınız diyalizden sonra verilecektir. Karaciğer yetmezliği: Doktorunuz sizin için özel bir doz ayarlaması yapmayacaktır. Eğer ZYVOXID’in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz. Kullanmanız gerekenden daha fazla ZYVOXID kullandıysanız: ZYVOXID’den kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz. ZYVOXID’i kullanmayı unutursanız: Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız. Eğer bir tableti almayı unuttuysanız, hatırladığınızda hemen alınız. Bir sonraki dozu ise bu dozdan 12 saat sonra alınız ve sonraki dozları 12 saat arayla almaya devam ediniz. ZYVOXID ile tedavi sonlandırıldığındaki oluşabilecek etkiler: Doktorunuz tedavinizi kesmemenizi söylediğinde, ZYVOXID kullanmaya devam ediniz. ZYVOXID ile tedaviniz bittiğinde, tekrar asıl belirtilerin oluşması halinde hemen doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
5

Bu ilacı kullanırken herhangi bir sorunuz olursa, doktorunuza veya eczacınıza danışınız. 4. Olası yan etkiler nelerdir? Tüm ilaçlar gibi ZYVOXID’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. ZYVOXID ile tedavi esnasında aşağıdaki yan etkilerden birinin oluştuğunu farkederseniz hemen doktorunuza, hemşirenize veya eczacınıza bildiriniz: • Çok kırmızı cilt ve pullanma (dermatit), kızarıklık, kaşınma veya yüz ve boyun bölgesinde şişkinlik gibi cilt reaksiyonları. Bu durumlar, allerjik reaksiyonun belirtisi olabilir ve ZYVOXID almayı durdurmanızı gerektirebilir. • Bulanık görme, görme alanı bozukluğu, detayların görülmesinde zorluk görme alanı bozukluğu gibi görüşünüz ile ilgili problemleriniz varsa. • İshal, özellikle kanlı ishal olursanız tedavinizin kesilmesi gerekebilir. Bu durum, antibiyotikler ile tedavinin ardından oluşabilen bağırsak iltihabı olabilir. • Tekrarlayan bulantı veya kusma, karın ağrısı veya hızlı nefes alma. 28 günden uzun süre ZYVOXID verilen hastalarda uyuşma, karıncalanma veya bulanık görme kaydedilmiştir. Görmede zorluk çekiyorsanız mümkün olan en kısa sürede doktorunuza danışınız. Diğer yan etkiler: Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan görülebilir. Seyrek Çok seyrek Bilinmeyen : 10 hastanın en az 1 inde görülebilir. : 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir. : 100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla : 1.000 hastanın birinden az görülebilir. : 10.000 hastanın birinden az görülebilir. : Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Yaygın: • Mantar enfeksiyonları özellikle vajinal bölgede veya ağızda pamukçuk • Baş ağrısı • Ağızda metalik tat • İshal, bulantı veya kusma • Karaciğer veya böbrek fonksiyonunuzun veya kan şekeri düzeyinizin ölçümlerini de içeren bazı kan tahlili sonuçlarında değişiklikler • Sebebi bilinmeyen kandaki belirli hücrelerin sayısındaki değişiklikten dolayı kansızlığa (anemi) kadar giden veya kanın pıhtılaşmasını etkileyen kanama veya morarma Yaygın olmayan: • Kadınlarda vajina veya genital bölgede iltihaplanma

6

• • • • • • • • • • • • • • • •

Enfeksiyon ile mücadele etmenizi etkileyen kandaki belirli hücrelerin sayısındaki değişiklik Uyumada zorluk çekme Sersemlik, karıncalanma veya uyuşma hissi gibi duyarlılık Bulanık görme Kulakta çınlama (tinitus) Yüksek tansiyon, damar iltihabı Sindirim güçlüğü, mide ağrısı, kabızlık Ağız kuruluğu veya ağızda yara, şişkinlik, yara, veya dilde renksizlik Ciltte kızarıklık Daha sık idrara çıkma ihtiyacı Ateş veya titreme, ağrı veya sızı Yorgunluk veya susuzluk hissi Pankreas iltihabı Terlemede artış Böbrek ve karaciğer fonksiyonunu ölçen kandaki proteinlerde, tuzlarda veya enzimlerde değişiklik Enfeksiyon ile mücadele eden kan hücrelerinin sayısında azalma

Aşağıdaki yan etkiler azımsanacak kadar az vakada gözlemlenmiştir: • Böbrek yetmezliği • Geçici iskemik kriz (beyine giden kan akışının geçici olarak bozulması görme kaybı, kol ve bacaklarda güçsüzlük, konuşmada kötü telafuz etme ve bilinç kaybı gibi kısa süreli belirtilere neden olur) • Serotonin sendrom belirtileri (hızlı kalp atışı, kafa karışıklığı, aşırı terleme, hayal görme terleme ve titreme hareketleri) • Laktik asidoz belirtileri (tekrarlayan kusma ve bulantı, karın ağrısı, hızlı nefes alma) • Ağır cilt bozuklukları • Havale Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz. 5. ZYVOXID’in Saklanması ZYVOXID’i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız. 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra ZYVOXID’i kullanmayınız. Ruhsat Sahibi: PFIZER İlaçları Ltd. Şti. 34347 Ortaköy –İstanbul Üretim yeri: 2 tablet: Pfizer İlaçları Ltd.Şti., 34347, Ortaköy, İstanbul 10 tablet: Pharmacia&Upjohn Company/Kalamazoo/Michigan, ABD

7

Bu kullanma talimatı 17.12.2010 tarihinde onaylanmıştır.

8

1

MDRSP aşağıda belirtilen antibiyotiklerin iki ya da daha fazlasına dirençli suşları belirtmektedir: penisilin, ikinci kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklin ve trimetoprim/sülfametoksazol. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Yetişkinler: Enfeksiyonların tedavisi için, ZYVOXID formülasyonlarının önerilen dozajları aşağıdaki tabloda verilmiştir. ZYVOXID dozları 12 saatte bir uygulanır. Metisiline dirençli Staphylococcus aureus enfeksiyonu olan erişkin hastalar 12 saatte bir ZYVOXID 600 mg ile tedavi edilmelidir. ZYVOXID için dozaj şeması Dozaj ve uygulama yolu Pediyatrik hastalar (0-11 yaş)** Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da 8 saatte bir 10 dahil olmak üzere vankomisine dirençli mg/kg IV veya Enterococcus faecium enfeksiyonları oral† Nozokomiyal pnömoni Deri ve deri yapılarına ait komplike 8 saatte bir 10 mg/kg IV veya enfeksiyonlar † Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da oral dahil olmak üzere toplumdan edinilmiş pnömoni Deri ve deri yapılarına ait komplike < 5 yaş: 8 saatte olmayan enfeksiyonlar bir 10 mg/kg IV veya oral† 5-11 yaş: 12 saatte bir 10 mg/kg IV veya oral† Enfeksiyon* Önerilen tedavi süresi Yetişkinler ve Gençler (12-18 yaş arası) 12 saatte bir 600 14 – 28 gün mg IV veya oral†

12 saatte bir 600 10 – 14 gün mg IV veya oral†

Yetişkinlerde: 12 saatte bir 400 mg oral† 10 – 14 gün Gençlerde: 12 saatte bir 600 mg oral†

* Belirtilen patojenler sonucu oluşan (bkz. Bölüm 4.1.Terapötik endikasyonlar) † ZYVOXID film kaplı tablet ile oral kullanım ** 7 günden küçük prematüre (gebelik süresi < 34 hafta) yeni doğanlarda tedaviye 12 saatte bir 10 mg/kg ile başlanmalıdır. Klinik cevap yetersizliğinde 8 saatte bir 10 mg/kg dozuna çıkılması değerlendirilmelidir. Tüm yeni doğanlarda,doğumun 7. gününden itibaren doz 8 saatte bir 10 mg/kg olmalıdır. Kontrollü klinik çalışmalarda, tüm enfeksiyonlar için tedavi protokolünde tanımlanan süre 7 28 gündür. Toplam tedavi süresi, tedavi eden klinisyen tarafından enfeksiyonun yerine, şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmiştir. İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir. ZYVOXID IV enfüzyon solüsyonu ile tedaviye başlanan hastalar, klinik olarak gerekli olduğu zaman, klinisyenin takdirine bağlı olarak ZYVOXID film kaplı tablet’e geçebilirler.

2

Uygulama şekli: Tabletler oral olarak alınır. Yemeklerle birlikte veya yemeklerden bağımsız alınabilir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği: Doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk): Doz ayarlamasına gerek yoktur. İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, klinik önemi bilinmemekle beraber, ZYVOXID’in iki primer metabolitine maruz kalma miktarının (10 katına kadar) artması nedeniyle, ZYVOXID, bu tip hastalarda sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır. Hemodiyaliz tedavisinin ilk üç saatinde ZYVOXID dozunun yaklaşık %30’u uzaklaştırıldığı için, bu tedaviyi gören hastalarda ZYVOXID, diyaliz işleminden sonra kullanılmalıdır. ZYVOXID’in primer metabolitleri hemodiyalizle bir miktar uzaklaştırılsa da, ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda diyaliz sonrasında bu metabolitlerin plazma konsantrasyonları, normal böbrek fonksiyonu veya orta dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalara oranla çok daha yüksektir. Sonuç olarak, diyaliz tedavisi gören ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, ZYVOXID sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır. Bugüne kadar, böbrek yetmezliği için sürekli ayakta peritonal diyaliz (CAPD) ya da alternatif tedavi gören hastalarda ZYVOXID kullanımına dair bir bilgi yoktur. Karaciğer yetmezliği: Doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse ZYVOXID kullanılması önerilmektedir (bkz. 5.2.Farmakokinetik özellikleri; 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Pediyatrik popülasyon: ZYVOXID dozu pediyatrik hastalarda yaş ve vücut ağırlığına göre belirlenir (bkz bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi, ZYVOXID için dozaj şeması) Geriyatrik popülasyon: Doz ayarlamasına gerek yoktur. (bkz. 5.2.Farmakokinetik özellikleri; 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) Diğer: Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli görülmemektedir. 4.3. Kontrendikasyonlar ZYVOXID formülasyonları, linezolide veya bileşiminde içerdiği maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. Monoamin Oksidaz İnhibitörleri:

3

ZYVOXID, halen monoamin oksidaz A veya B’yi inhibe eden ilaçlarla (ör: fenelzin, izokarboksazid) tedavi gören veya iki hafta öncesine kadar kullanmış olan hastalarda kullanılmamalıdır. Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler: Hastanın kan basıncı takip edilmediği takdirde, kontrol altına alınmamış hipertansiyonda, feokromasitomada, tirotoksikozisde ve/veya belirtilen ilaçları kullanan hastalarda ZYVOXID kullanılmamalıdır: Direkt veya indirekt sempatomimetik etki gösteren ajanlar (ör: psödoefedrin, fenilpropanolamin), vasopressör ajanlar (ör: epinefrin, norepinefrin), dopaminerjik ajanlar (ör: dopamin, dobutamin) (bakınız 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Potansiyel Serotonerjik Etkileşimler: Hastalarda serotonin sendromu bulgu ve/veya belirtilerinin dikkatli takip edilmediği hallerde, karsinoid sendromu olan ve/veya belirtilen ilaçları kullanan hastalarda ZYVOXID kullanılmamalıdır: Serotonin geri-alım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar, serotonin 5HT-1 reseptör agonistleri (triptanlar), meperidin veya buspiron (bakınız 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). . 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ZYVOXID alan hastalarda geri dönüşümlü miyelosüpresyon (anemi, lökopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil) rapor edilmiştir. Takip edilmiş vakalarda, etkilenen hematolojik parametreler, ZYVOXID tedavisi bırakıldığında tedavi öncesi değerlere doğru yükselmiştir. Tam kan sayımı, ZYVOXID alan hastalarda, özellikle iki haftadan daha uzun süreyle kullananlarda, daha önceden miyelosüpresyonu olanlarda, birlikte miyelosüpresyon yapan başka ilaç alanlarda, kronik enfeksiyon için daha önce veya birlikte antibiyotik tedavisi alanlarda, haftada bir izlenmelidir. Miyelosüpresyon gelişen veya şiddeti artan hastalarda ZYVOXID tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. İntravasküler kateterle ilişkili ciddi enfeksiyonu olan olan hastalarda yapılan; linezolidi vankomisin/ dikloksasilin / oksasilin ile karşılaştıran açık etiketli çalışmada, ZYVOXID ile tedavi edilen hastalarda daha fazla mortalite görülmüştür [ 78/363 (%21.5)’e oranla 58/363 (%16.0)]. Mortalite oranını etkileyen başlıca faktör, başlangıçtaki Gram pozitif enfeksiyon durumuydu. Mortalite oranları, sadece Gram pozitif organizmaların (Odds oranı 0.96; % 95 güven aralığı : 0.58-1.59) neden olduğu enfeksiyonlu hastalarda benzer olmuştur, ancak başlangıçta Gram pozitif dışında herhangi bir patojeni olan veya hiç patojen saptanmamış olan (Odds oranı 2.48; % 95 güven aralığı : 1.38-4.46) linezolid tedavi grubundaki hastalarda belirgin ölçüde (p=0.0162) daha fazla bildirilmiştir. En büyük dengesizlik tedavi sırasında ve ilacın kesilmesini takiben 7 gün içinde olmuştur. Çalışma sırasında Gram negatif patojenlerin edinilmesi ve Gram negatif patojenler ve polimikrobiyal enfeksiyonların neden olduğu ölüm, linezolid grubundaki hastalarda daha fazla görülmüştür. Bundan dolayı, komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında, ZYVOXID Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonların eşlik ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise, sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar). Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır. ZYVOXID’in Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya da

4

şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir (bkz. Bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar). Antibakteriyel ajanların (linezolid dahil) hemen hepsiyle, ciddiyeti hafiften, yaşamı tehdit eden dereceye kadar değişebilen psödomembranöz kolit rapor edilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir antibakteriyel ajanın uygulamasını takiben diyare ortaya çıkan hastalarda, bu tanı göz önünde bulundurulmalıdır. Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDAD), linezolid dahil çoğu antibakteriyel ajanların kullanımıyla rapor edilmiştir ve hafif dereceli diyareden fatal kolite kadar değişkenlik gösterebilir. Antibakteriyel ajanlar ile tedavi, C. Difficile’nin aşırı çoğalmasını sağlayacak şekilde kolonun normal florasını değiştirmektedir. C.difficile, CDAD’ya neden olan A ve B toksinleri üretir. C.difficile’in aşırı toksin üreten suşları, artmış morbidite ve mortaliteye sebep olur; bu enfeksiyonlar antimikrobiyal terapiye refrakter olabilirler ve hastalar kolektomiye gereksinim duyabilirler. Antibiyotik kullanımı sonrası diyare gelişen tüm hastalarda CDAD olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.. CDAD’nın antibakteriyel ajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği için medikal hikayeye dikkat edilmelidir. CDAD teşhisi konduktan sonra, uygun tedavi yöntemlerine başlanmalıdır. CDAD hafif vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine cevap verir. Ortadan ciddi dereceye kadar olan vakalarda sıvı ve elektrolit tedavisi, protein takviyesi ve Clostridium difficile’ye karşı klinik olarak etkili antibakteriyel ajan ile tedavi dikkate alınmalıdır. ZYVOXID ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati ve optik nöropati rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu önerilen en uzun tedavi süresi olan 28 günden daha fazla süreyle tedavi gören hastalardır. Görme kaybına neden olan optik nöropati durumunda, hastalar önerilen maksimum tedavi süresinden daha uzun periyodlarla tedavi edilmiştir. Özellikle 28 günden uzun süre ZYVOXID kullanan hastalarda, periferik ve optik nöropati vakaları bildirilmiştir. Periferik ya da optik nöropati geliştiği durumlarda, potansiyel riskler göz önünde bulundurularak ZYVOXID kullanımına devam edilip edilmeyeceğine karar verilmelidir. Görüş keskinliğinde değişiklikler, görüşte renk değişiklikleri, bulanık görme veya görme alanı bozukluğu gibi görüş bozukluğu belirtileri ortaya çıkarsa, derhal bir oftalmik inceleme yapılması önerilir. Uzun süreyle (3 ay veya daha fazla) ZYVOXID alan tüm hastalarda ve ZYVOXID tedavisinin uzunluğuna bakmaksızın görmede yeni bozukluk belirtileri rapor edilen tüm hastalarda görme fonksiyonu izlenmelidir. ZYVOXID kullanımı ile laktik asidoz rapor edilmiştir. ZYVOXID alan hastalarda rekürren bulantı veya kusma, açıklanamayan asidoz veya düşük bikarbonat düzeyi gelişirse, hastalar derhal tıbbi gözlem altına alınmalıdır. ZYVOXID ile tedavi edilen hastalarda nadiren konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bunların çoğunda, nöbet hikayesi veya nöbet oluşturacak risk faktörleri olduğu bildirilmiştir. Selektif serotonin geri alım inhitörleri (SSRI) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanların linezolid ile birlikte alınmasıyla ilişkili olarak serotonin sendromu rapor edilmiştir.

5

ZYVOXID ve serotonerjik ajanların birlikte alınması klinik olarak uygun olduğu durumda, hastalar, kognitif fonksiyon bozukluğu, hiperpireksi, hiperrefleksi ve koordinasyon bozukluğu gibi serotonin sendromu bulgu ve belirtileri bakımından yakinen izlenmelidir. Bulgu ve belirtilerin ortaya çıktığı durumlarda, ilaçlardan birinin veya her ikisinin de kesilmesi düşünülmelidir. Serotonerjik ajanın birlikte alımına son verildiyse, kesilme belirtileri gözlenebilir. Sağlıklı gönüllülerde, linezolidin rifampinle beraber verilmesi sonucu linezolidin Cmax değerinde %21 azalma ve AUC değerinde %32 azalma gözlenmiştir. Bu etkileşimin klinik önemi bilinmemektedir. Antibiyotiklerin kullanımı duyarlı olmayan organizmaların aşırı miktarda çoğalmasına neden olabilir. Tedavi sırasında süperenfeksiyon oluşursa, uygun önlemler alınmalıdır. ZYVOXID, kontrol edilmemiş hipertansiyonu, feokromositoması, karsinoid sendromu veya tedavi edilmemiş hipertiroidizmi olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Normal kan basıncına sahip sağlıklı gönüllülerde ZYVOXID, psödoefedrin ve fenilpropanolamin hidroklorürün sebep olduğu kan basıncındaki yükselmeyi arttırmıştır. ZYVOXID’in psödoefedrin veya fenilpropanolamin ile beraber uygulanması sonucunda, sistolik kan basıncında ortalama 30-40 mmHg artış gözlemlenmiştir (karşılaştırma için, bu değer tek başına linezolid kullanımında 11-15 mmHg, psödoefedrin veya fenilpropanolamin tek başına kullanıldığında 14-18 mmHg ve plasebo ile 8-11 mmHg olmuştur). Benzeri çalışmalar hipertansif hastalarda yürütülmemiştir. Dopaminerjik ajanlar dahil vazokonstrüktif etkisi olan ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edilene kadar dikkatle titre edilmelidir. Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar ZYVOXID insan sitokrom P450 sistemi ile saptanabilecek miktarda metabolize olmamakta ve klinik olarak önemli CYP izoformlarının (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktivitelerini inhibe etmemektedir. Bu nedenle ZYVOXID’in CYP450 ile indüklenen ilaçlarla etkileşimi beklenmemektedir. Eş zamanlı ZYVOXID uygulaması, CYP2C9 ile büyük ölçüde metabolize olan S-varfarinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirmez. CYP2C9 substratları olan varfarin ve fenitoin gibi ilaçlar ZYVOXID ile birlikte dozaj rejimi değiştirilmeden kullanılabilir. Antibiyotikler Rifampin: Rifampinin linezolid farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 16 sağlıklı gönüllü erkekte 2.5 gün süreyle, günde iki kez 600 mg linezolid; 8 gün süreyle, günde bir kez 600 mg rifampin verilerek çalışılmıştır. Rifampin, linezolidin Cmax değerini ortalama% 21 (%90 CI, 15,27), AUC değerini ortalama %32 (%90 CI, 27,37) düşürmüştür. Bu etkileşimin mekanizması ve klinik önemi bilinmemektedir. Aztreonam ZYVOXID ve aztreonam birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez. Gentamisin ZYVOXID ve gentamisin birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

6

Monoamin oksidaz inhibisyonu ZYVOXID monoamin oksidazın geri dönüşümlü, seçici olmayan inhibitörüdür. Bu nedenle adrenerjik ve serotonerjik ajanlarla etkileşme potansiyeli vardır. Adrenerjik ajanlar ZYVOXID kullanan bazı bireylerde, indirekt etkili sempatomimetik ajanlara, vazopressör veya dopaminerjik ajanlara verilen cevaplarda geri dönüşümlü bir artış oluşabilir. Dopamin veya adrenalin gibi adrenerjik ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edene kadar titre edilmelidir. Dekstrometorfan ile ilaç etkileşim potansiyeli sağlıklı gönüllülerde araştırılmıştır. ZYVOXID ile birlikte dekstrometorfan kullanan normal kişilerde hiç bir serotonin sendromu belirtisi (bilişim bozukluğu, sayıklama, huzursuzluk, titreme, kızarma, terleme ve hiperpireksi) görülmemiştir. ZYVOXID ile birlikte alkol (tiramin içerebileceğinden, hipertansif krize yol açabilir) kullanımından kaçınılmalıdır. ZYVOXID ile birlikte tramadol kullanıldığında nöbet riski artar. Miyolosüpresan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyolosüpresyon oluşturma riski artar. İlaç-laboratuar testi etkileşimleri Bugüne kadar bildirilmiş ilaç-laboratuar testi etkileşimi yoktur. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir. Pediyatrik popülasyon: Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi C’dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Linezolidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bulunmaktadır. Gebelik dönemi Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışma yoktur. ZYVOXID gebelik sırasında, ancak, olası yararın, olası risklerden daha fazla olması durumunda uygulanmalıdır. ZYVOXID ile tedavi edilen fare ve sıçanlarda üreme yeteneği üzerine yapılmış çalışmalarda teratojenik etkiler kanıtlanmamıştır. Farelerde sadece maternal toksik doz seviyelerinde hafif fetal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda, fetal toksisite fetal vücut ağırlığında ve sternebranın kemikleşmesinde (genellikle vücut ağırlığının azalması ile beraber görülür) azalma olduğunda belirgindir. Bu durum, sıçanların yavrularının hayatta kalma şansını azaltır ve yavruların

7

olgunlaşmasını biraz geciktirir. Çiftleşme olduğunda aynı yavrularda preimplantasyon kayıpların doza bağlı ve geri dönüşümlü olarak arttığı görülmüştür. Laktasyon dönemi ZYVOXID’in insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılmış olan çalışmalar linezolidin süte geçtiğini göstermektedir. Pek çok ilaç süte geçtiği için ZYVOXID, emziren annelere verildiğinde dikkat edilmelidir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ZYVOXID tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ZYVOXID tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. Üreme yeteneği/ Fertilite ZYVOXID erkek sıçanlarda fertiliteyi azaltır. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler ZYVOXID araç ve makine kullanımına etkisi değerlendirilmemiştir. ZYVOXID alan hastalarda baş dönmesi muhtemel olduğundan, baş dönmesi halinde araç ve makine kullanmamaları gerektiği hususunda uyarılmalıdırlar. 4.8. İstenmeyen etkiler İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( ≥ 1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor. Temin edilmiş olan bilgiler, 2000’den fazla erişkin hastanın 28 güne kadar tavsiye edilen ZYVOXID dozlarını kullanması halinde elde edilen klinik çalışma verilerine dayanmaktadır. Yaklaşık hastaların %22’sinde gözlenen istenmeyen etkiler rapor edilmiş; bunlardan çok yaygın olarak kaydedilmiş olanlar, baş ağrısı (%2.1), diyare (% 4.2), bulantı (%3.3) ve kandidiyaz (özellikle oral [%0.8] ve vajinal [%1.1] kandidiyaz, (bakınız aşağıdaki tablo) olmuştur. Tedavinin durdurulmasını gerektirecek ilaç ile ilgili çok yaygın olarak kaydedilmiş istenmeyen etkiler; baş ağrısı, diyare, bulantı ve kusmadır. Yaklaşık % 3 hastada ilaç ile ilgili istenmeyen bu etkiler oluştuğundan tedavi durdurulmuştur. Enfeksiyon ve enfestasyonlar Yaygın Yaygın olmayan :Kandidiyaz (özellikle oral ve vajinal kandidiyaz) veya mantar enfeksiyonları, monilyaz :Vajinit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan klinisyenler tarafından rapor edilmiş sıklık): Eozinofili, lökopeni, nötropeni, trombositopeni

Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan :Uykusuzluk

8

Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Göz hastalıkları Yaygın olmayan :Bulanık görme :Baş ağrısı, tat almada değişiklik (metalik tat) :Sersemlik, hipoestezi, paraestezi

Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan :Kulak çınlaması

Vasküler hastalıkları Yaygın olmayan :Hipertansiyon, flebit/tromboflebit.

Gastrointestinal hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan :Karın ağrısı/ kramplar/ karın gerginliği, diyare, bulantı, kusma. :Lokal veya genel karın ağrısı, konstipasyon, ağız kuruluğu, dispepsi, gastrit, glosit, yumuşak gaita, pankreatit, stomatit, dilde renk değişikliği veya bozukluğu.

Hepato-bilier hastalıkları Yaygın :Anormal karaciğer fonksiyon testleri

Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan ermatit, terleme, kaşıntı, döküntü, ürtiker

Böbrek ve idrar hastalıkları Yaygın olmayan oliüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan :Vulvovajinal bozuklukları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Yaygın olmayan lokalize ağrı. Araştırmalar Biyokimya Yaygın: AST, ALT, LDH, alkalen fosfataz, BUN, kreatin kinaz, lipaz, amilaz veya tokluk glukozunda artış. Total protein, albumin, sodyum veya kalsiyumda azalma.Potasyum veya bikarbonat artması veya azalması. Yaygın olmayan: Total bilirubin, kreatinin, sodyum veya kalsiyumda artma. Tokluk glukozunun azalması. Klorür artması veya azalması. :Titreme, yorgunluk, ateş, enjeksiyon bölgesinde ağrı, artmış susuzluk,

9

Hematoloji Yaygın: Nötrofil veya eozinofilde artma. Hemoglobin, hematokrit veya kırmızı kan hücresi sayısında azalma. Trombosit veya beyaz kan hücre sayısının artması veya azalması Yaygın olmayan: Retikülosit sayısında artma. Nötrofillerde azalma. ZYVOXID ile aşağıdaki istenmeyen etkilerin izole durumlarda ciddi olabileceği düşünülmüştür: lokalize karın ağrısı, geçici iskemik atak, hipertansiyon, pankreatit ve böbrek bozukluğu Klinik çalışmalarda, ilaç ile ilişkili (taşikardi) gelişen tek bir vaka rapor edilmiştir. 28 güne kadar ZYVOXID’in kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların % 0.1’inden daha azında anemi rapor edilmiştir. Yaşamı tehdit eden enfeksiyon ve beraberinde diğer morbiditelerin bulunduğu hastaların dahil edildiği insani amaçlı ilaca erken erişim programında, 28 gün veya daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda anemi gelişen vakalar %2.5 (33/1326) olmuştur; karşılaştırmalı olarak 28 günden fazla linezolid kullanan hastalarda bu değer %12.3 (53/430)’dur. Kan transfüzyonu gerektiren ilaç kaynaklı ciddi anemi vakalarının oranı 28 günden daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda %9 (3/33) ve 28 günden fazla linezolid kullanan hastalarda %15 (8/53) olmuştur. Pazarlama sonrası deneyim Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Anemi, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, pansitopeni, miyelosüpresyon (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Aneminin rapor edildiği durumlarda, kan transfüzyonu gereken hasta sayısı, önerilen maksiumum 28 günlük tedaviden daha uzun süre ZYVOXID tedavisi gören grupta daha fazla olmuştur. Bağışıklık sistemi hastalıkları: Anafilaksi. Metabolizma ve beslenme hastalıkları: Laktik asidoz (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Sinir sistemi hastalıkları: Periferik nöropati , konvülsiyonlar, serotonin sendromu (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). ZYVOXID ile tedavi edilen hastalarda periferik nötropati rapor edilmiştir. En çok maksimum kullanım süresi olan 28 günden daha uzun süre kullanıldığında bu durum rapor edilmiştir. ZYVOXID ile tedavi edilen hastalarda konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bu vakaların bir çoğunda geçmişinde konvülsiyon hikayesi veya nöbet veya nöbet geçirmek için risk faktörleri rapor edilmiştir. Serotonin sendrom vakaları rapor edilmiştir. Göz hastalıkları: Linezolid ile tedavi edilen hastalarda bazen görme kaybına neden olan optik nöropati rapor edilmiştir. Bu raporların çoğu tavsiye edilen en uzun süre (28 gün)’den daha fazla süreyle tedavi edilen hastalara aittir (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Deri ve deri altı doku hastalıkları: Döküntü, anjiyoödem. Çok seyrek olarak, Stevens Johnson sendromu gibi tarif edilen büllöz deri hastalıkları rapor edilmiştir.

10

Gastrointestinal rahatsızlıklar: Dilde renk değişikliği. Linezolid kullanımı sonucu çok seyrek de olsa dişte yüzeysel renk değişikliği rapor edilmiştir. Bu renk değişikliği, profesyonel diş temizliği (manuel kazıma) sonucu giderilebilmiştir. 4.9. Doz aşımı ve tedavisi Bilinen spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda, glomerüler filtrasyonun idamesi ile destekleyici tedavi önerilir. Hemodiyaliz linezolidin hızlı eliminasyonunu kolaylaştırabilir. Bir Faz 1 klinik çalışmada, linezolid verildikten 3 saat sonra başlayan ve 3 saat süren bir hemodiyaliz sonunda linezolidin dozunun yaklaşık %30’u vücuttan uzaklaştırmıştır. Linezolidin periton diyalizi veya hemoperfüzyonla vücuttan atılmasına dair veri yoktur. Toksisite belirtileri günlük 3000 mg/ kg olan linezolid dozlarında sıçanlarda harekette yavaşlama ve ataksi, günlük 2000 mg/ kg ile tedavi edilen köpeklerde kusma ve sarsıntı (tremor) olarak deneyimlendi. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik Özellikler Farmakoterapötik grubu: Diğer antibakteriyeller ATC kodu : J 01 XX 08 Etki mekanizması Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyel ajandır. Linezolid’in in vitro aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir.Linezolid bakteriyel protein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etki mekanizmasıyla inhibe eder; bu nedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerle çapraz direnç beklenmez. Linezolid bakteri ribozomu üzerinde 50S altünitesinin 23S altbirimine bağlanarak, bakteriyel translasyon işlevi için mutlaka gerekli bir komponent olan fonksiyonel 70S başlangıç kompleksinin oluşmasını önler. Duyarlılık Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçları linezolidin enterokoklara ve stafilokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolid streptokoklar için suşların çoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur. Linezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem in vitro koşullarda hem de klinik enfeksiyonlarda etkin bulunmuştur: Duyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler: Enterococcus faecium* Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus* Koagülaz negatif Stafilokoklar Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Grup C Streptokoklar Grup G Streptokoklar

11

Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus suşları Dirençli Bakteriler Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria suşları Enterobactericeae Pseudomonas suşları *Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir. 5.2. Farmakokinetik Özellikler Emilim Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 1-2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %100’dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veya intravenöz yolla verilebilir. Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte yüksek yağ içeren yemek verildiği zaman, maksimum plazma konsantrasyonuna erişmek için geçen süre 1.5 saatten 2.2 saate uzar ve Cmaks yaklaşık %17 azalır. Ancak, her iki durumda da total maruz kalma ölçütü olan EAA0-(∞) benzerdir. Dağılım İnsan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfüze olan dokulara rahatça dağıldığını göstermektedir. Linezolid’in plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %31’dir ve konsantrasyondan bağımsızdır. Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50 litredir. Biyotransformasyon Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur; aminoetoksiasetik asit metaboliti (A) ve hidroksietil glisin metaboliti (B). Eliminasyon Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık %65’ini oluşturur. Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30’u linezolid, %40’ı B metaboliti, %10’u A metaboliti olarak idrarda atılır. Linezolidin böbrek klerensi düşüktür (ortalama 40 mL/dk) ve net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolid bulunmazken, dozun yaklaşık %6’sı B metaboliti ve %3’ü A metaboliti şeklinde dışkıda bulunur. Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerens düzeylerinin daha düşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber klerensteki fark düşüktür ve eliminasyon yarı-ömrüne yansımamaktadır.

12

Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir. Yetişkilerde Linezolidin Farmakokinetik Parametrelerinin Ortalaması (Standart Deviasyon) Linezolid Cmaks Cmin Tmaks EAA* t1/2 CL dozları µg/mL µg/mL saat µg · saat mL/dk saat/mL 600 mg tablet tek doz 12.70 -1.28 91.40 4.26 127 (3.96) (0.66) (39.30) (1.65) (48) 12 saatte bir 21.20 6.15 1.03 138.00 5.40 80 (5.78) (2.94) (0.62) (42.10) (2.06) (29) 600 mg IV Enfüzyon Solüsyonu ‡ tek doz 12.90 -0.50 80.20 4.40 138 (1.60) (0.10) (33.30) (2.40) (39) 12 saatte bir 15.10 3.68 0.51 89.70 4.80 123 (2.52) (2.36) (0.03) (31.00) (1.70) (40) 600 mg oral süspansiyon tek doz 11.00 -0.97 80.80 4.60 141 (2.76) (0.88) (35.10) (1.71) (45) * Tek doz için EAA = EAA0-(∞); çoklu doz için = EAA0-[tgr] ‡ Veri dozu 625 mg’a göre normalize edilmiştir, IV doz 0.5 saat’lik enfüzyonla verilmiştir. Cmaks= maksimum plazma konsantrasyonu; Cmin= minimum plazma konsantrasyonu; Tmaks= Cmaks’a ulaşma süresi; EAA= konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan; t½= eliminasyon yarılanma ömrü; CL= sistemik klerens Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik hastalar: Linezolidin farmakokinetiği yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) belirgin olarak etkilenmez. Bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Pediyatrik hastalar: Yaşları 0-17 yaş arasında değişen (prematüre yeni doğanlar dahil) pediyatrik hastalarda, yaşları 12-17 arasında değişen sağlıklı gençlerde ve yaşları 1 hafta ile 12 yaş arasında değişen pediyatrik hastalarda linezolidin farmakokinetiği tek doz IV çalışmalarda araştırılmıştır. Linezolidin Cmax ve dağılım hacmi pediyatrik hastalarda yaştan bağımsızdır. Bununla birlikte, linezolidin klerensi yaşa bağlı olarak değişmektedir. 1 haftadan daha küçük preterm yeni doğanlar hariç, linezolidin klerensinin en hızlı olduğu grup 1 hafta-11 yaş arasıdır, buna bağlı olarak yetişkinlere kıyasla tek doz EAA değerleri daha düşüktür ve yarı ömürleri daha azdır. Pediyatrik hastaların yaşı arttıkça, linezolidin klerensi kademeli olarak azalır ve gençlerde ortalama klerens değerleri erişkin değerlerine yaklaşır. Pediyatrik yaş grupları arasında, linezolidin klerensi ve EAA değerlerindeki farklılık yetişkinlerle kıyasla daha fazladır. 8 saatte bir doz uygulanan 0-11 yaş pediyatrik hastalarda 12 saatte bir doz uygulanan gençlere ve erişkinlere benzer ortalama günlük EAA değerleri saptanmıştır.

13

Cinsiyet: Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli görülmemektedir. Böbrek yetmezliği: Ana ilaç linezolidin farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinde değişmez; ancak, linezolidin iki primer metaboliti böbrek yetmezliğinde birikebilir, birikim miktarı böbrek yetmezliğinin derecesiyle orantılı olarak artabilir. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda bu iki metabolitin birikiminin klinik önemi bilinmemektedir. Benzer plazma konsantrasyonları böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak elde edildiği için, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ancak, primer metabolitlerin birikmesinin klinik önemi hakkında bilgi olmadığı için, böbrek yetmezliği olanlarda linezolid kullanımında, bu metabolitlerin birikme riski potansiyeli dikkate alınmalıdır. Hem linezolid, hem de iki metaboliti diyalizle elimine olur. Peritoneal diyalizin linezolidin farmakokinetiği üzerine etkileri konusunda bilgi yoktur. Linezolid verildikten 3 saat sonra başlayan ve 3 saat süren diyaliz sonunda linezolid dozunun yaklaşık %30’u vücuttan uzaklaştırılmıştır; bu nedenle linezolid hemodiyalizden sonra verilmelidir. Karaciğer yetmezliği: Linezolidin farmakokinetiği, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf A veya B) hastalarda (n=7) değişmez. Mevcut verilere göre, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmemektedir. Linezolidin ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği değerlendirilmemiştir. 5.3. Kliniköncesi güvenlilik verileri Linezolid’in karsinojenik potansiyelini belirlemek amacıyla hayvanlarda yaşam boyu süren çalışmalar yapılmamış olsa da, yapılan Ames ve AS52 tahlilleri, in vitro programlanmamış DNA sentezi (unscheduled DNA synthesis, UDS) tahlilleri, insan lenfositlerinde in vitro kromozom sapma testleri, farelerde in vivo mikronükleus tahlilleri gibi bir seri testte Linezolid ile hiç mutajenik veya klastojenik potansiyele rastlanmamıştır. Linezolid verildiğinde erişkin dişi sıçanların fertilite veya üreme performansını etkilememiştir; EAA baz alındığında, insanın maruz kalabileceği veya ondan daha yüksek seviyelerde olan ≥50 mg/kg/günlük dozlarda verildiğinde erişkin erkek sıçanların fertilite veya üreme performansını geri dönüşümlü olarak düşürmüştür. Epididimde epitel hücresi hipertrofisi, sperm olgunlaşmasını etkileyerek fertilitenin azalmasına katkıda bulunabilir. Köpeklerde benzer epididimal değişiklikler gözlenmemiştir. Testislerdeki sperm konsantrasyonları normal seviyelerde olsa da, kauda epididimisteki konsantrasyonları azalmıştır, vas deferenste spermlerin motilitesi azalmıştır. Cinsel gelişme periyotlarının büyük bir bölümünde Linezolid ile tedavi edilen (7 ila 36 günlükten itibaren 50 mg/kg/günlük dozlarda ve 37 ila 55 günlükten itibaren 100 mg/kg/günlük dozlarda, AUC’ler baz alındığında insanın maruz kalabileceği seviyelerin 0.4 ila 1.2 katı) genç erkek sıçanlarda fertilitede hafif derecede azalma oluşmuştur. Erkek üreme sisteminde, advers etki belirtisi olabilecek hiçbir histopatolojik değişikliğe rastlanmamıştır. Teratojenik etkiler, teratojenik olmayan etkiler ve laktasyon: Bkz. Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon

14

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Mısır nişastası Mikrokristalize selüloz Hidroksipropil selüloz Sodyum nişasta glikolat Magnezyum stearat Saf su Opadry White YS-1-18202-A Karnauba mumu Opacode Red S-1-15118 6.2. Geçimsizlikler Mevcut değildir. 6.3. Raf ömrü 36 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar 25oC’nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği Polivinil klorür (PVC) / folyo blister ambalaj içerisinde beyaz veya kırık beyaz tablet. 2 ve 10 tabletlik ambalajlarda sunulur. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİ PFIZER İLAÇLARI LTD. ŞTİ. MUALLİM NACİ CAD. NO:55 34347 ORTAKÖY -İSTANBUL Tel : (0-212) 310 70 00 Faks: (0-212) 310 70 58 8. RUHSAT NUMARASI(LARI) 118/44 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsatlandırma tarihi: 24.02.2006 10. KÜB’ün YENİLEME TARİHİ

15

Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir. • • • • • Bu kullanma talimatını saklayınız. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz. Eğer ilave sorularınız olursa, lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Bu ilaç kişisel olarak sizin için reçete edilmiştir, başkalarına vermeyiniz. Bu ilacın kullanımı sırasında, doktora veya hastaneye gittiğinizde doktorunuza bu ilacı kullandığınızı söyleyiniz. Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz. İlaç hakkında size önerilen dozun dışında yüksek veya düşük doz kullanmayınız.

Bu Kullanma Talimatında : 1. ZYZAPİN nedir ve ne için kullanılır? 2. ZYZAPİN’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler 3. ZYZAPİN nasıl kullanılır? 4. Olası yan etkiler nelerdir? 5. ZYZAPİN’in saklanması Başlıkları yer almaktadır. 1. ZYZAPİN nedir ve ne için kullanılır? ZYZAPİN 7.5 mg olanzapin içeren 28 tabletlik blister ambalajda sunulan film kaplı tablettir. Beyaz renkli, yuvarlak, bikonveks, her iki yüzü düz film tabletlerdir. ZYZAPİN antipsikotikler adı verilen ilaç grubuna ayittir. ZYZAPİN gerçekte var olmayan şeyleri duymak, görmek veya hissetmek, yanlış inanışlar, anormal şüphecilik, içine kapanmak gibi semptomların eşlik ettiği bir hastalığın tedavisinde

1/7

kullanılır. Ayrıca bu hastalığı yaşayan hastalar kendilerini depresif, endişeli veya gergin hissedebilirler. ZYZAPİN coşkulu ve fazlasıyla enerjik hissetme, normalden çok daha az uykuya ihtiyaç duyma, birbirini kovalayan fikirler öne sürerek çok hızlı konuşma ve bazen aşırı sinirlilik gibi semptomların eşlik ettiği bir durumu tedavi etmek için kullanılır. Ayrıca bu durumla birlikte olabilen duygudurum iniş (deprese) ve çıkışlarını engelleyen bir duygudurum dengeleyicidir. 2. ZYZAPİN’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler ZYZAPİN’i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ • Eğer olanzapine veya ZYZAPİN’in içeriğindeki diğer maddelerden herhangi birine karşı alerjikseniz (aşırı duyarlılığınız varsa). Alerjik reaksiyon döküntü, kaşınma, yüzde şişme, dudaklarda şişme veya nefes darlığı seklinde tanınabilir. Bunlardan herhangi biri olursa doktorunuza danışınız. • Eğer daha önceden dar açılı glokom gibi tanısı konulmuş göz problemleriniz varsa. ZYZAPİN’i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ • Bu tip ilaçlar başlıca yüz ve dilde anormal hareketlere neden olabilir. Eğer ZYZAPİN verildikten sonra bunları yaşarsanız doktorunuza bildiriniz. • Bu tip ilaçlar çok nadir olarak ateş, daha hızlı soluma, terleme, kas sertliği, uyuşukluk veya uykulu olma gibi belirtilerin beraber görülmesine neden olur. Bu durumun görülmesi halinde derhal doktorunuza başvurunuz. • Ciddi yan etkilere yol açabileceğinden ZYZAPİN’in demansı (bunama) olan yaşlı hastalarda kullanımı tavsiye edilmez. Eğer aşağıdaki hastalıklardan herhangi biri sizde varsa doktorunuzla mümkün olduğunca çabuk temasa geçiniz: • Diyabet (şeker hastalığı) • Kalp hastalığı • Karaciğer veya böbrek hastalığı • Parkinson hastalığı • Epilepsi (sara hastalığı) • Prostat sorunları • Bağırsak tıkanması (paralitik ileus) • Kan hastalıkları • İnme veya “minör” inme (inmenin geçici belirtileri) Eğer demansınız (bunama) varsa, siz veya bakıcınız/akrabanız inme veya “minör” inme yaşayıp yaşamadığınızı doktorunuza söylemelidir. ZYZAPİN 18 yaşın altındaki hastalar için uygun değildir. 2/7

Eğer 65 yaşın üzerindeyseniz doktorunuz rutin bir önlem olarak tansiyonunuzu takip edebilir. “Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.” ZYZAPİN’in yiyecek ve içecek ile kullanılması ZYZAPİN’in alkolle birlikte alınması uyku haline neden olabileceğinden ZYZAPİN ile birlikte alkol alınmamalıdır. Hamilelik İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Doktorunuza danışmadan ZYZAPİN’i hamilelik sırasında kullanmamalısınız. Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Emzirme İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. ZYZAPİN az miktarda anne sütüne geçtiği kullanılmamalıdır. için emzirme döneminde bu ilaç

Araç ve makine kullanımı ZYZAPİN’in uykuya neden olma riski bulunmaktadır. Böyle bir durumda araç ve makine kullanmayınız. Doktorunuza danışınız. ZYZAPİN’in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler ZYZAPİN laktoz içermektedir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı hassasiyetiniz olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz. Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı ZYZAPİN’i kullanırken sadece doktorunuzun izin verdiği diğer ilaçları alınız. ZYZAPİN’in huzursuzluk tedavisinde kullanılan ilaçlarla, uyku ilaçlarıyla (sakinleştiriciler) ve ruhsal çöküntüye karşı olan ilaçlarla (antidepresanlar) birlikte kullanımı uyku hali hissetmenize neden olabilir. ZYZAPİN dozunuzu değiştirmeniz gerekebileceğinden, fluvoksamin (bir antidepresandır) ya da siprofloksasin (bir antibiyotiktir) kullanıyorsanız doktorunuza söyleyiniz. Parkinson hastalığı için ilaç alıyorsanız doktorunuza özellikle söyleyiniz.

3/7

Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz. 3. ZYZAPİN nasıl kullanılır? Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar: ZYZAPİN’i her zaman doktorunuzun size anlattığı şekilde kullanınız. Emin olmadığınız takdirde doktor veya eczacınıza sorunuz. Doktorunuz kaç tane ZYZAPİN tablet kullanmanız ve ilaca ne kadar süreyle devam etmeniz gerektiğine karar verecektir. ZYZAPİN’in günlük dozu 5 ila 20 mg arasındadır. Belirtilerinizin tekrar görülmesi durumunda doktorunuza danışınız, ancak doktorunuz söylemedikçe ZYZAPİN kullanmayı bırakmayınız. ZYZAPİN’i doktorunuzun tavsiyesi üzerine günde bir kez alınız. Tabletlerinizi her gün aynı zamanda alınız. Tableti yemekler ile birlikte ya da tek başına almanız fark etmemektedir. Uygulama yolu ve metodu: ZYZAPİN ağız yoluyla alınır. Değişik yaş grupları: Çocuklarda kullanımı: ZYZAPİN 18 yaşın altındaki hastalar için uygun değildir. Yaşlılarda kullanımı: Yaşla ilgili bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Özel kullanım durumları: Özel kullanımı yoktur. Eğer ZYZAPİN’in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz. Kullanmanız gerekenden daha fazla ZYZAPİN kullandıysanız: Kullanmaları gerekenden daha fazla ZYZAPİN kullanan hastalar aşağıdaki belirtileri yaşayabilirler: Kalbin hızlı atması, saldırganlık, konuşma bozukluğu, özellikle yüz ve dilde anormal hareketler ve bilinç seviyesinde azalma. Diğer belirtiler; akut konfüzyon (ani zihin karışıklığı), epilepsi (sara) nöbetleri, koma, “ateş, hızlı soluma, terleme, kas sertliği ve sersemlik hissi ya da uyku hali”nin kombinasyonu, solunum hızının azalması, yüksek tansiyon ya da düşük tansiyon, kalpte ritim bozukluğu. Hemen doktorunuza veya hastaneye başvurunuz ve doktora kullandığınız tabletlerin ambalajını gösteriniz. ZYZAPİN’den kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

4/7

ZYZAPİN’i kullanmayı unutursanız: Tabletinizi hatırladığınız anda alınız. Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız. ZYZAPİN ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler: Kendinizi daha iyi hissettiğinizde tabletleri kullanmayı bırakmayınız. Doktorunuzun söylediği sürece ZYZAPİN almaya devam etmeniz önemlidir. ZYZAPİN’i aniden kullanmayı bırakırsanız terleme, uyuyamama, titreme, heyecan veya bulantı ve kusma görülebilir. Tedaviyi sonlandırmadan önce doktorunuz size kademeli olarak doz azaltmanızı önerebilir. Bu ürünün kullanımıyla ilgili ilave sorularınız olursa doktorunuza ve eczacınıza sorunuz. 4. Olası yan etkiler nelerdir? Tüm ilaçlar gibi ZYZAPİN’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. Aşağıdakilerden biri olursa ZYZAPİN’i kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz: • Alerjik reaksiyon (ör; ağız ve boğazın şişmesi, kaşıntı, döküntü) • Kalpte ritim bozukluğu • Koma veya ketoasidoz (kan ve idrardaki ketonlar) ile bağlantılı şeker hastalığı veya şeker hastalığının kötüleşmesi Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise sizin ZYZAPİN’e karşı ciddi alerjiniz var demektir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir. Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, hemen doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz: • Tedavinin erken döneminde yatar ya da oturur pozisyondan kalkarken sersemlik hissi ya da bayılma (düşük kalp atım hızı ile) • Karaciğer hastalığı (cildin ve gözün beyaz kısımlarında sararma ile ortaya çıkar) • Düşük kalp atım hızı • Uzamış ve/veya ağrılı sertleşme (ereksiyon) • İdrar yapmada zorluk • Genellikle nöbet geçmişi olanlarda sara nöbeti (epilepsi) • Ciddi karın ağrısı, ateş ve bulantıya/kusmaya neden olan pankreas iltihabı • Vücut ısısında düşüş Bunların hepsi ciddi yan etkilerdir. Acil tıbbi müdahale gerekebilir. Ciddi yan etkiler oldukça seyrek görülür. 5/7

Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, doktorunuza söyleyiniz: Çok yaygın yan etkiler • Kilo alımı • Uyku hali •Ateş, hızlı soluma, terleme, kaslarda sertlik ve sersemlik hissi ya da uyku hali kombinasyonu • Kandaki prolaktin (süt salgısını uyaran hormon) düzeylerinde artış Yaygın yan etkiler • Bazı kan hücrelerinde ve kandaki yağ miktarındaki değişiklikler • Kan ve idrarda şeker düzeylerinde artış • Açlık hissinde artış • Baş dönmesi • Huzursuzluk • Titreme • Kas sertliği ya da spazm (göz hareketleri dahil) • Konuşmada problem • Anormal hareket (özellikle yüz veya dilde) • Kabızlık • Ağız kuruluğu • Deride döküntü • Güç kaybı • Aşırı yorgunluk • Ellerde, bileklerde veya ayaklarda şişme ile anlaşılan su tutması Yaygın olmayan yan etkiler • Gün ışığına karşı hassasiyet • Saç dökülmesi Seyrek yan etkiler • Erkek veya kadınlarda meme büyümesi Diğer yan etkiler (görülme sıklıkları eldeki verilerden tahmin edilemiyor) • Gözün dairesel hareketine sebep olan göz kası spazmları • Açıklanamayan ani ölüm • Toplar damar tıkanıklığı (derin ven trombozu) veya akciğer embolisi (belirli bir nedeni olmadan ansızın soluksuz kalma hissi, soluk alırken göğüste ağrı, baygınlık hissi, öksürükle kanlı balgam çıkartma, nabızda hızlanma gibi belirtiler ile ortaya çıkabilir) • Açıklanamayan sızı ve ağrılar ile kendini gösteren kas hastalığı Olanzapin kullanırken bunaması (demans) olan yaşlı hastalar inme, zatüre, idrar kaçırma, düşmeler, aşırı yorgunluk, var olmayan şeyleri görme (halüsinasyonlar), vücut ısısında artış,

6/7

ciltte kızarıklık ve yürümede zorluktan şikayet etmektedirler. Bu özel gruptaki hastalarda bazı ölüm vakaları da bildirilmiştir. Parkinson hastalığı olan hastalarda ZYZAPİN belirtileri kötüleştirebilir. Bu tipte ilaçları uzun bir süre boyunca alan kadınlarda seyrek olarak süt gelmeye başlamış, adet dönemi atlamış ve düzensiz adet dönemleri olmuştur. Bu kalıcı olursa hemen doktorunuza söyleyiniz. Gebeliğin son döneminde (son 3 aylık dönem) ZYZAPİN kullanan kadınların bebeklerinde titreme, uyku hali ve sersemlik hissi çok seyrek olarak görülebilir. Bunlar ZYZAPİN’in hafif yan etkileridir. Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz. 5. ZYZAPİN’in Saklanması ZYZAPİN’i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. 25oC’nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan uzak ve kuru bir yerde saklayınız. Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız. Ambalajındaki son kullanma tarihinden sonra ZYZAPİN’ i kullanmayınız. Ruhsat sahibi: BİOFARMA İLAÇ SAN. ve TİC.A.Ş. Akpınar Mah. Fatih Cad. No : 17 Samandıra –Sancaktepe / İSTANBUL Üretim yeri: BİOFARMA İLAÇ SAN. ve TİC.A.Ş. Akpınar Mah. Fatih Cad. No : 17 Samandıra –Sancaktepe / İSTANBUL

Bu kullanma talimatı 06.12.2010 tarihinde onaylanmıştır.

7/7

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI ZYZAPİN 7.5 mg film tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: 7.5 mg olanzapin Yardımcı madde(ler): Laktoz monohidrat: 306.45 mg. Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM Film tablet. Beyaz renkli, yuvarlak, bikonveks, her iki yüzü düz, film kaplı tablet. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar Yetişkinler: Olanzapin şizofreni grubu psikotik bozuklukların tedavisinde endikedir. Olanzapin başlangıç tedavisine yanıt vermiş hastaların idame tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkilidir. Bipolar bozuklukta olanzapin orta derece ile ağır manik dönemlerin tedavisinde ve bipolar bozuklukta reküransların önlenmesinde endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Yetişkinler: Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu günde 10 mg’dır. Manik dönem: Başlangıç dozu, monoterapide genellikle günde tek doz uygulanan 15 mg veya kombinasyon tedavisinde günde 10 mg (bkz. 5.1). Bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi: Önerilen başlangıç dozu günde 10 mg’dır. Manik dönem tedavisi için olanzapin kullanan hastalarda reküransın önlenmesi için tedaviye aynı dozda devam edilmelidir. Eğer yeni bir manik, karma ya da depresif dönem olursa gerektiği şekilde doz ayarlaması ve klinik olarak endike olduğu şekilde duygudurum semptomları için ek tedavi ile olanzapin tedavisine devam edilmelidir. 1/19

Şizofreninin, manik dönemlerinin ve bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi tedavisi sırasında, günlük doz, kişisel klinik duruma bakılarak günde 5-20 mg arasında ayarlanabilir. Önerilen başlangıç dozundan daha yüksek bir doza, yalnızca klinik olarak uygun şekilde yeniden değerlendirme yapıldıktan sonra geçilmeli ve artış, doz aralıkları 24 saatten kısa olmayacak şekilde yapılmalıdır. Olanzapinin emilimi yiyeceklerden etkilenmediği için aç veya tok karnına verilebilir. Olanzapin kullanımı kesilirken kademeli doz azaltımına gidilmelidir. Uygulama şekli: ZYZAPİN bir miktar su ile ağızdan alınır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Bu hastalar için daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg) uygulanmalıdır. Orta derecede karaciğer yetmezliği (siroz, Child-Pugh, sınıf A veya B) olan hastalarda başlangıç dozu 5 mg olmalıdır ve doz dikkatle artırılmalıdır. Pediatrik popülasyon: Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri yetersizliği nedeniyle 18 yaşın altında olan çocuklarda olanzapin kullanılması tavsiye edilmemektedir. Ergenlerde yapılan kısa dönem çalışmalarında bu hastalardaki kilo alımı, lipid ve prolaktin değişikliklerinin yetişkin hastalarla yapılan çalışmalardan daha fazla olduğu bildirilmiştir (bkz. 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2). Geriatrik popülasyon: Rutin olarak daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg/gün) endike değildir, ancak 65 yaş ve üzerindekilerde klinik özellikleri gerektirdiğinde düşünülmelidir (bkz. 4.4). Cinsiyet: Erkek hastalara kıyasla kadın hastalarda başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir. Sigara içenler: Sigara içen hastalarla içmeyenler kıyaslandığında başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir. Metabolizmayı yavaşlatan (kadın cinsiyeti, geriatrik, sigara içmeme durumu) birden fazla etkenin varlığı durumunda başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu tip hastalarda doz artırılması gerektiğinde dikkatli davranılmalıdır (bkz. 4.5 ve 5.2). 4.3. Kontrendikasyonlar Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Olanzapin bilinen dar açılı glokom riski olanlarda kontrendikedir.

2/19

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Antipsikotik tedavisi sırasında hastanın klinik durumundaki iyileşme birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu süre zarfında hastalar yakından izlenmelidir. Demansa bağlı psikoz ve/veya davranış bozukluğu Olanzapin demansa bağlı psikoz ve/veya davranış bozukluklarının tedavisi için onaylanmamıştır ve bu grup hastalarda mortalite ve serebrovasküler olay riskindeki artış nedeniyle kullanımı önerilmemektedir. Demansa bağlı psikozu ve/veya davranış bozukluğu olan yaşlı hastalarda (ortalama yaş 78) yürütülen plasebo kontrollü klinik araştırmalarda (6-12 hafta süreyle), olanzapinle tedavi edilen hastalardaki ölüm insidansı, plasebo verilen hastalara göre 2 kat daha yüksek olmuştur (sırasıyla %3.5 ve %1.5). Ölüm insidansındaki artış, olanzapin dozu (ortalama günlük doz 4.4 mg) veya tedavi süresi ile ilişkili değildir. Olanzapin kullanımıyla mortalitede artış görülen hasta popülasyonunda altta yatan risk faktörleri arasında, 65 yaş üzerinde olma, disfaji, sedasyon, malnutrisyon ve dehidrasyon, pulmoner sorunların varlığı (ör. aspirasyonlu veya aspirasyonsuz pnömoni) veya birlikte benzodiazepin kullanımı bulunmaktadır. Ancak ölüm insidansı, bu risk faktörlerinden bağımsız olarak, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda plasebo verilen hastalardan daha yüksektir. Aynı klinik çalışmalarda, ölüm de dahil olmak üzere, serebrovasküler advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir. Serebrovasküler advers olaylarda, olanzapinle tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara göre 3 kat artış olmuştur (sırasıyla %1.3’e karşılık %0.4). Serebrovasküler advers etki görülen, olanzapin ve plasebo alan hastaların tümü önceden var olan risk faktörlerine sahiptir. 75 yaş üzerinde olma ve vasküler/karma tip demans, olanzapin tedavisi ile ilişkili serebrovasküler advers olaylar için risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmalarda, olanzapinin etkililiği kanıtlanmamıştır. Parkinson hastalığı Parkinson hastalarında dopamin agonistlerinin yol açtığı psikozun tedavisinde olanzapin kullanımı önerilmemektedir. Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanan hastalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar plasebo kullananlara göre çok yaygın ve daha sık bildirilmiş (bkz. 4.8) ve psikotik semptomların tedavisinde olanzapin plasebodan daha etkili bulunmamıştır. Bu çalışmalarda, hastaların başlangıçta anti-parkinson ilaçlarının en düşük etkin dozunda stabil kalmaları ve çalışma boyunca aynı anti-parkinson ilacında (dopamin agonisti) ve dozunda kalmaları istenmektedir. Olanzapin, 2.5 mg/gün ile başlanmış ve araştırıcının kararına göre maksimum 15 mg/gün’lük doza titre edilmiştir.

3/19

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) NMS, antipsikotik ilaç tedavisiyle ilişkili potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir durumdur. Seyrek sayıdaki NMS vakasının, olanzapin alımıyla bağlantılı olduğu bildirilmiştir. NMS’un klinik belirtileri hiperpireksi, adale sertliği, zihinsel durum değişikliği ve otonom dengesizliktir (düzensiz nabız veya tansiyon, taşikardi, diaforez ve kardiyak ritim bozukluğu). Ek belirtiler olarak yükselmiş kreatinin fosfokinaz, miyoglobinüre (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği sayılabilir. Eğer hasta NMS’u gösteren belirti ve semptomlar gösterirse veya NMS’a ait ek klinik belirtiler olmaksızın açıklanamayan yüksek ateş görülüyorsa, olanzapin dahil tüm antipsikotik ilaçlar kesilmelidir. Hiperglisemi ve diyabet Nadiren ketoasidoz veya koma ile bağlantılı hiperglisemi ve/veya diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi, bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere çok seyrek olarak bildirilmiştir (bkz. 4.8). Bazı vakalarda önceden kilo artışı olmasının kolaylaştırıcı bir faktör olabileceği bildirilmiştir. Özellikle diyabetik hastalarda ve diabetes mellitus gelişmesi için risk faktörleri taşıyan regüler glukoz kontrolü önerilen hastalarda uygun klinik izleme önerilmektedir. Lipid değişiklikleri Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda lipidlerde istenmeyen değişiklikler gözlenmiştir (bkz. 4.8). Özellikle dislipidemik hastalar ve lipid bozukluğu gelişme riski olan hastalarda, klinik olarak uygun olduğu şekilde lipid değişiklikleri kontrol edilmelidir. Antikolinerjik aktivite Olanzapin, in vitro antikolinerjik aktivite gösterirken, klinik çalışmalar süresince bağlantılı olayların insidansının düşük olduğu bildirilmiştir. Her ne kadar, eşlik eden hastalıkları olanlarda olanzapin kullanımına ait klinik deneyim sınırlıysa da, prostat hipertrofisi veya paralitik ileusu ve ilişkili durumları olan hastalarda dikkatle reçete edilmesi önerilir. Hepatik fonksiyon Özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer transaminazlarında [alanin transferaz (ALT), aspartat transferaz (AST)], geçici asemptomatik artışlar yaygın olarak görülmüştür. Yükselen ALT ve/veya AST’ı olan hastalarda, karaciğer yetmezliği belirtisi ve semptomları olan hastalarda, sınırlı karaciğer işlevsel rezervi ile ilişkili altta yatan hastalığı olanlarda ve potansiyel olarak hepatotoksik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında artan ALT ve/veya AST vakaları takip edilmeli ve dozun azaltılması düşünülmelidir. Hepatit teşhisi konan vakalarda (hepatoselüler, kolestatik veya karma karaciğer hasarı dahil) olanzapin tedavisi kesilmelidir.

4/19

Nötropeni Herhangi bir sebeple düşük lökosit ve/veya nötrofil sayımı olan hastalarda, nötropeniye yol açtığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda, geçmişinde ilaca bağlı gelişmiş kemik iliği depresyonu/toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık, radyasyon tedavisi veya kemoterapi nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofilik durumları veya miyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Olanzapinle birlikte valproat kullanıldığında yaygın olarak nötropeni bildirilmiştir (bkz. 4.8). Tedavinin kesilmesi Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar çok seyrek olarak (< %0.01) bildirilmiştir. QT aralığı Klinik çalışmalarda, klinik olarak anlamlı QTc uzamaları (Fridericia QT düzeltmesi – başlangıç QTcF < 500 milisaniye olan hastaların başlangıçtan sonraki herhangi bir zamanda [QTcF] ≥ 500 milisaniye), olanzapin ile tedavi edilen hastalarda yaygın değildir (%0.1 – %1) ve ilişkili kardiyak olaylarda plaseboya göre anlamlı fark bulunmamaktadır. Buna rağmen, diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi olanzapin, özellikle konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi, hipokalemi veya hipomagnezemisi olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlarla birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Tromboembolizm Olanzapin tedavisi ve venöz tromboembolizm (VTE) arasında zamansal ilişki çok seyrek (<%0.01) olarak bildirilmiştir. Olanzapin tedavisi ile venöz tromboembolizm görülmesi arasında bir nedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ancak, şizofrenisi olan hastalarda çoğunlukla venöz tromboembolizm risk faktörleri var olduğundan, hastaların hareketsizliği gibi VTE ile ilgili tüm risk faktörleri belirlenmeli ve önleyici tedbirler alınmalıdır. Genel SSS aktivitesi Olanzapinin başlıca santral sinir sistemi (SSS) etkileriyle birlikte, diğer santral etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. In vitro olarak dopamin antagonizması sergilediğinden, olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerinin etkisini antagonize edebilir. Nöbetler Olanzapin, nöbet geçmişi olan hastalarda veya nöbet eşiğini düşürebilecek faktörlerin görüldüğü hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda nöbetler seyrek olarak bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, nöbet öyküsü ya da nöbet oluşumu için risk faktörlerinin olduğu rapor edilmiştir. 5/19

Tardif Diskinezi Bir senelik veya daha kısa süreli karşılaştırmalı çalışmalarda, olanzapinle bağlantılı, tedaviyle ortaya çıkan diskinezi insidansı istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşüktür. Her ne kadar tardif diskinezi riski uzun süre ilaca maruz kalanlarda artıyor olsa da, olanzapin alan hastalarda tardif diskinezi belirti ve semptomları ortaya çıkarsa dozun azaltılması veya ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarak kötüleşebilir ve hatta tedavi kesildikten sonra bile ortaya çıkabilir. Postüral hipotansiyon Olanzapinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili olarak yapılan klinik çalışmalarda, postüral hipotansiyon seyrek olarak görülmüştür. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, 65 yaşın üzerindeki hastalarda tansiyonun belirli aralarla ölçülmesi önerilir. Çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanımı Olanzapin, çocuklar ve ergenlerin tedavisinde kullanılmak için endike değildir. 13-17 yaş aralığındaki hastalarda yapılan çalışmalar, kilo alımı, metabolik parametrelerde değişimler ve prolaktin düzeylerinde artışlar dahil, çeşitli istenmeyen etkiler göstermiştir. Bu etkiler ile ilişkili uzun dönem sonuçları çalışılmamıştır ve halen bilinmemektedir (bkz. 4.8 ve 5.1). Laktoz ZYZAPİN tabletleri laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. Olanzapini etkileyen potansiyel etkileşimler Olanzapin CYP1A2 ile metabolize olduğundan, bu izoenzimi özellikle indükleyen veya inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetiğini etkileyebilir. CYP1A2’nin indüksiyonu Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin

konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Olanzapin klerensinde yalnızca hafiften orta dereceye kadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birlikte monitorizasyon tavsiye edilir ve eğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülebilir (bkz. 4.2). CYP1A2’nin inhibisyonu Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin bir şekilde inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alınan olanzapinin maksimum konsantrasyonundaki ortalama artış sigara içmeyen kadınlarda %54 ve sigara içen erkeklerde %77 olmuştur. Olanzapinin ortalama EAA artışı, sırasıyla %52 ve %108 olmuştur. 6/19

Fluvoksamin veya siprofloksasin gibi herhangi bir CYP1A2 inhibitörü kullanımında daha düşük bir olanzapin başlangıç dozu düşünülmelidir. Bir CYP1A2 inhibitörü ile tedavi başlatılmışsa, olanzapin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Azalmış biyoyararlanım Aktif kömür oral olanzapin biyoyararlanımını %50-60 azalttığı için, olanzapinden en az 2 saat önce veya sonra alınmalıdır. Fluoksetin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz olarak kullanılan antasit (alüminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediği bulunmuştur. Olanzapinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli Olanzapin, dopamin agonistlerin direkt ve indirekt etkilerini antagonize edebilir. Olanzapin, in vitro olarak ana CYP450 izoenzimlerini inhibe etmez (ör. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Böylece, in vivo çalışmalarda doğrulandığı gibi, belirtilen etkin maddelerde herhangi bir metabolizma inhibisyonu olmadığından özel bir etkileşim beklenmez: trisiklik antidepresan (çoğunlukla CYP2D6 yolu), varfarin (CYP2C9), teofilin (CYP1A2) ya da diazepam (CYP3A4 ve 2C19). Lityum veya biperidenle birlikte uygulandığında olanzapin etkileşim göstermemiştir. Valproatın plazma seviyelerinin terapötik olarak izlenmesi, eşzamanlı olanzapin kullanımına başlandıktan sonra valproat dozunun ayarlanması gerekmediğini göstermiştir. SSS ilaçları SSS depresyonuna neden olan ilaçları kullanan hastalarda ve alkol kullananlarda dikkatli olunmalıdır. Olanzapinin parkinson hastası ve demansı olan hastalarda anti-parkinson ilaçları ile birlikte kullanımı önerilmez (bkz. 4.4). QTc aralığı Olanzapinin, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlar ile beraber kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.4). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Veri bulunmamaktadır. Pediatrik popülasyon Veri bulunmamaktadır. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik Kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) ZYZAPİN’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. 7/19

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Hastalar olanzapin tedavisi sırasında gebe kalırlarsa veya gebe kalmaya niyetleri varsa doktorlarını bilgilendirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar. Gebelik dönemi Olanzapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Gebeliğin üçüncü trimesterinde olanzapin kullanan annelerin yeni doğan çocuklarında titreme, hipertoni, letarji ve uyku hali çok nadir spontan olarak bildirilmiştir. ZYZAPİN gerekli olmadıkça (yalnızca fetüse olabilecek potansiyel riskine karşın potansiyel yararları düşünülerek) gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemi Olanzapin terapötik dozlarda emziren kadınlara uygulandığı takdirde memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde anne sütüyle atılmaktadır. Sağlıklı kadınlar ile yapılan emzirme ile ilgili bir çalışmada, kararlı durumdaki ortalama yeni doğan maruziyetinin (mg/kg), anneye uygulanan olanzapin dozunun (mg/kg) %1.8’i olduğu tahmin edilmektedir. ZYZAPİN ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır. Üreme yeteneği / Fertilite İnsanlar üzerinde ya da klinik dışı üreyebilirlik çalışmalarından elde edilmiş veri bulunmamaktadır. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Olanzapin somnolans ve baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar motorlu araçlar da dahil makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar. 4.8. İstenmeyen etkiler Yetişkinler Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastaların ≥ %1’i) olarak görülen istenmeyen etkiler somnolans, kilo alımı, eozinofili, prolaktin, kolesterol, glukoz ve trigliserit düzeylerinde artış (bkz. 4.4), glukozüri, iştah artışı, baş dönmesi, akatizi, Parkinsonizm (bkz. 4.4), diskinezi, ortostatik hipotansiyon, antikolinerjik etkiler, hepatik transaminazlarında geçici asemptomatik artışlar (bkz.4.4), döküntü, asteni, yorgunluk ve ödemdir.

8/19

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Kan ve lenf sistemi bozuklukları: Yaygın : Eozinofili Yaygın olmayan : Lökopeni, nötropeni Bilinmiyor : Trombositopeni Bağışıklık sistemi bozuklukları: Bilinmiyor : Alerjik reaksiyon Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Çok yaygın : Kilo alımı1 Yaygın : Kolesterol düzeylerinde artış2,3, glukoz düzeylerinde artış4, trigliserit düzeylerinde artış2,5, glukozüri, iştah artışı Bilinmiyor : Bazı ölümcül vakalar dahil olmak üzere, nadiren ketoasidoz veya koma ile bağlantılı diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi (bkz. 4.4), hipotermi Sinir sistemi bozuklukları: Çok yaygın : Somnolans, baş ağrısı (plaseboya eşit veya daha az) Yaygın olmayan Bilinmiyor : Baş dönmesi, akatizi6, Parkinsonizm6, diskinezi6 : Çoğunda nöbet öyküsü ya da nöbet oluşumu için risk faktörleri olan vakalarda nöbetler, nöroleptik malign sendrom (bkz. 4.4), distoni (okülogirasyon dahil), tardif diskinezi, ilacı bırakma semptomları7

Kardiyak bozukluklar: Yaygın olmayan : Bradikardi, QTc aralığında uzama (bkz. 4.4) Bilinmiyor : Ventriküler taşikardi/fibrilasyon, ani ölüm (bkz. 4.4) Vasküler bozukluklar: Yaygın : Ortostatik hipotansiyon Bilinmiyor : Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil) Gastrointestinal bozukluklar: Yaygın : Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif ve geçici antikolinerjik etkiler, hazımsızlık Bilinmiyor : Pankreatit

9/19

Hepato-biliyer bozukluklar: Yaygın : Karaciğer transaminazlarında (ALT, AST) özellikle erken tedavide asemptomatik geçici yükselmeler (bkz. 4.4) Bilinmiyor : Hepatit (hepatoselüler, kolestatik ve karma karaciğer hasarı dahil) Deri ve deri altı doku bozuklukları: Yaygın : Döküntü Yaygın olmayan : Işığa duyarlılık reaksiyonu, alopesi Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları: Bilinmiyor : Rabdomiyoliz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları: Yaygın olmayan : İdrar yapamama Üreme sistemi ve meme bozuklukları: Bilinmiyor : Priapizm Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar: Yaygın : Asteni, yorgunluk, ödem Yaygın olmayan : Kaslarda zayıflık Tüm vücut: Yaygın olmayan Araştırmalar: Çok yaygın Yaygın olmayan Bilinmiyor
1

: Göğüs ağrısı : Plazma prolaktin düzeylerinde artış8 : Yüksek kreatin fosfokinaz, toplam bilirubin düzeyinde artış : Alkalen fosfataz düzeyinde artış

Bütün başlangıç Vücut Kitle İndeksi (BMI) kategorilerinde klinik olarak belirgin kilo artışı görülmüştür. Başlangıç vücut ağırlığına göre ≥ %7 kilo artışı çok yaygın, başlangıç vücut ağırlığına göre ≥ %15 kilo artışı da yaygın olarak görülmüştür. Uzun süreli maruziyette başlangıç vücut ağırlığına göre ≥ %25 kilo artışı çok yaygındır. 2 Başlangıçta lipid disregülasyonu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki (toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritler) ortalama artışlar daha yüksek olmuştur. 3 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (≥ 6.2 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<5.17 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (≥ 5.17 – < 6.2 mmol/L), yüksek değerlere (≥ 6.2 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır. 4 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (≥ 7 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<5.56 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (≥ 5.56 – < 7 mmol/L), yüksek değerlere (≥ 7 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır. 5 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (≥ 2.26 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<1.69 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (≥1.69 – < 2.26 mmol/L), yüksek değerlere (≥ 2.26 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

10/19

Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda Parkinsonizm ve distoni insidansı sayısal olarak plasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildir. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda parkinsonizm, akatizi ve distoni insidansı, titre edilmiş haloperidol dozları alan hastalardan daha azdır. Bireylerin önceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkında detaylı bilgi olmadığı durumda, olanzapinin daha az tardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidal sendromlar yarattığı sonucuna varılamaz. 7 Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar bildirilmiştir.
8

6

Jinekomasti, galaktore ve memede büyüme gibi ilişkili klinik belirtilerle nadiren karşılaşılmıştır.

Hastaların çoğunda tedaviye devam edildiğinde normal düzeye dönmüştür.

Uzun süreli maruziyet (en az 48 hafta) Kilo artışı, glukoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya trigliseritte advers, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastaların oranı zaman içinde artmıştır. 9-12 aylık tedaviyi tamamlayan yetişkin hastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 4-6 ay sonra yavaşlamıştır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda olanzapin tedavisi, ölüm ve serebrovasküler advers olayların plaseboya göre daha yüksek insidansı ile ilişkilendirilmiştir (bkz. 4.4). Bu hasta grubunda, olanzapin kullanımı ile ilişkilendirilen ve çok yaygın görülen istenmeyen etkiler yürümede anormallik ve düşmelerdir. Pnömoni, vücut sıcaklığında artış, letarji, eritem, görsel halüsinasyonlar ve üriner inkontinans yaygın olarak görülmüştür. Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar çok yaygın olarak ve plaseboya göre daha sık bildirilmiştir. Bipolar mani hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı, %4.1 oranında nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olası bir faktör yüksek plazma valproat düzeyleri olabilir. Olanzapinin lityum veya valproatla birlikte kullanımı tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo alımı seviyelerinde artışa (≥ %10) neden olmuştur. Konuşma bozukluğu da yaygın olarak bildirilmiştir. Olanzapinin lityum veya divalproeksle birlikte kullanıldığı tedaviler boyunca hastaların %17.4’ünde, akut tedavi (6 haftaya kadar) boyunca başlangıç kilosuna göre ≥ %7 artış gözlenmiştir. Bipolar bozukluğu olan hastalarda reküransın önlenmesi için uzun süreli olanzapin tedavisi (12 aya kadar), hastaların %39.9’unun kilosunda başlangıç kilolarına göre ≥ %7 artış ile ilişkilendirilmiştir. Çocuklar ve ergenler Olanzapin, çocuklar ve 18 yaş altındaki ergen hastaların tedavisi için endike değildir. Ergenler ve yetişkinlerin karşılaştırılması için hiçbir çalışma tasarlanmamış olmasına rağmen, ergen çalışmalarından elde edilen veriler, yetişkin çalışmalarından elde edilenler ile karşılaştırılmıştır. 11/19

Aşağıdaki tablo, yetişkin hastalara kıyasla ergen hastalarda (13-17 yaş) daha fazla sıklıkta rapor edilen veya sadece ergen hastalar ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda bildirilen advers etkileri özetlemektedir. Klinik olarak anlamlı kilo artışının (≥ %7) ergen hasta popülasyonunda benzer maruziyete tabi kalan yetişkinlere kıyasla daha sık meydana geldiği görülmüştür. Kilo artışının ve klinik olarak anlamlı kilo artışı yaşayan ergen hastaların oranı, kısa süreli maruziyete kıyasla uzun süreli maruzitte (en az 24 hafta) daha büyük olmuştur. Her sıklık grubu içinde belirtilen advers etkiler azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Çok yaygın : Kilo alımı9, trigliserit düzeylerinde artış10, iştah artışı Yaygın : Kolesterol düzeylerinde artış11 Sinir sistemi bozuklukları: Çok yaygın : Sedasyon (hipersomnia, letarji, somnolans dahil) Gastrointestinal bozukluklar: Yaygın : Ağız kuruluğu Hepato-biliyer bozukluklar: Çok yaygın : Karaciğer transaminazlarında (ALT / AST; bkz. 4.4) yükselmeler Araştırmalar Çok yaygın
9

: Toplam bilirubin düzeyinde düşüş, GGT düzeyinde artış, plazma prolaktin düzeylerinde artış12

Başlangıç vücut ağırlığına göre ≥ %7 kilo artışı çok yaygın, (% 40.6), başlangıç vücut ağırlığına göre ≥ %15 kilo artışı da yaygın olarak görülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta) ergen hastaların başlangıç vücut ağırlıklarına göre yaklaşık yarısında ≥ %15 ve neredeyse üçte birinde ≥ %25 kilo artışı olmuştur. Ergen hastalar içinde en fazla kilo artışı yüksek kilolu ve obezite sınırında olanlarda olmuştur. 10 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (≥ 1.467 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<1.016 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (≥1.016 – < 1.467 mmol/L), yüksek değerlere (≥ 1.467 mmol/L) kadar değişmiştir. 11 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (≥ 5.17 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<4.39 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (≥ 4.39 – %10 insidans); taşikardi, ajitasyon/saldırganlık, konuşma bozukluğu, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondan komaya kadar değişen azalmış bilinç seviyesidir. 12/19

Tıbbi bakımdan önemli diğer doz şekilleri arasında deliryum, konvülsiyon, koma, olası nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veya hipotansiyon, kardiyak aritmi (aşırı doz vakalarının < %2’sinde) ve kalp durması bulunmaktadır. 450 mg gibi düşük akut doz aşımı durumunda ölümcül sonuçlar bildirilmesine karşın 1500 mg akut doz aşımı sonrasında bile hastanın hayatta kaldığı bildirilmiştir. Tedavi Olanzapinin spesifik bir antidotu yoktur. Kusmaya zorlanma önerilmez. Doz aşımı tedavisinin standart prosedürleri önerilebilir (ör. gastrik lavaj, aktif kömür uygulaması). Aktif kömürün birlikte uygulaması ile olanzapinin oral biyoyararlanımı %50-60 oranında azalmıştır. Hipotansiyonun ve dolaşım yetersizliğinin sebep olduğu kollapsın tedavisi ve solunum fonksiyonunun desteği de dahil olmak üzere, klinik duruma bakarak, hayati organ fonksiyonları izlenmeli ve semptomatik tedavi yapılmalıdır. Epinefrin, dopamin ve beta stimülasyon hipotansiyonu kötüleştireceği için, beta-agonist aktivitesi olan diğer sempatomimetik bileşikler kullanılmamalıdır. Olası aritmileri teşhis edebilmek için kardiyovasküler gözlem gereklidir. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi gözlem ve izleme sürdürülmelidir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05A H03 Olanzapin, bir seri reseptör sistemi üzerinde geniş farmakolojik profil sergileyen, antipsikotik, antimanik ve duygudurum dengeleyici bir ajandır. Klinik öncesi çalışmalarda, olanzapin, serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerjik muskarinik reseptörler M1–M5; α1 adrenerjik ve histamin H1 reseptörleri için geniş bir reseptör aralığına afinite (Ki; < 100 nM) göstermiştir. Olanzapin, in vitro olarak dopamin D2 reseptörlerinden çok serotonin 5HT2’ye afinite ve in vivo olarak D2 aktivitesinden çok daha fazla 5HT2 aktivitesi göstermiştir. Elektrofizyolojik çalışmalar, olanzapinin motor fonksiyonla ilgili striatal (A9) yolaklarda az etki gösterirken, selektif olarak mezolimbik (A10) dopaminerjik nöronların ateşlemesini azalttığını ortaya koymuştur. Olanzapin, motor yan etkilerin göstergesi olan katalepsinin oluşması için gerekenin altındaki dozlarda, antipsikotik aktivitenin bir belirteci olan şartlanmış kaçınma yanıtını azaltır. Diğer bazı antipsikotik bileşiklerin aksine, olanzapin “anksiyolitik” teste verilen yanıtı artırır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek oral doz (10 mg) Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) çalışmasında olanzapin, D2 reseptör tutulumuna göre daha yüksek 5HT2A tutulumu oluşturmuştur. İlave olarak, şizofreni hastalarında yapılan bir Tek Foton Emisyon Bilgisayarlı 13/19

Tomografisi (SPECT) görüntüleme çalışması, olanzapine yanıt veren hastaların, klozapine yanıt veren hastalarla kıyaslandığında, başka diğer antipsikotiklere ve risperidona yanıt veren hastalardan daha düşük striatal D2 tutulumuna sahip olduklarını göstermiştir. Olanzapin, pozitif ve negatif semptomları olan 2900’den fazla şizofreni hastasında yapılan iki plasebo kontrollü çalışmanın ikisinde ve üç karşılaştırmalı kontrollü çalışmanın ikisinde, pozitif semptomlarda olduğu kadar, negatif semptomlarda da anlamlı olarak büyük iyileşmeler sağlamıştır. Farklı seviyelerde şizofreni, şizoafektif ve ilişkili depresif sendromlar (Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğinde başlangıç ortalaması 16.6) dahil alakalı bozuklukları olan 1481 hastada yapılan bir çok uluslu, çift-kör, karşılaştırma çalışmasında, başlangıç ve bitiş duygudurum skoru değişikliği amaçlı bir sekonder analiz, olanzapinin (-6.0) haloperidole (-3.1) göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (p=0.001) sağladığını göstermiştir. Bipolar bozukluğun manik ve karma dönemlerini geçiren hastalarda, manik semptomların azaltılması açısından olanzapin, 3 haftadan sonra hem plasebo, hem de valproat semisodyumdan (divalproeks) daha üstün etki göstermiştir. Olanzapinin haloperidole karşı uygulandığı karşılaştırmalı bir çalışmada, 6 ve 12 haftada hastaların manik ve depresif semptomlarının semptomatik remisyonunun gerçekleşme oranında benzer etkinliğe sahip oldukları gösterilmiştir. En az 2 hafta boyunca lityum veya valproat tedavisi uygulanan hastalarda, tedaviye 10 mg olanzapin eklenmesi, 6 haftadan sonra mani ve depresyon semptomlarında, valproat ve lityumun tek başlarına uygulanmasına göre çok daha fazla azalma sağlamıştır. Olanzapinle elde edilen remisyon ve sonrasında olanzapin ya da plaseboya randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan 12 aylık bir reküransın önlenmesi çalışmasında olanzapin, bipolar reküransın primer bitiş noktası için plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük göstermiştir. Olanzapin ayrıca, mani veya depresyon reküransının önlenmesinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj sağlamıştır. Olanzapin ile birlikte lityumla elde edilen remisyon ve daha sonra tek başına olanzapin ya da lityuma randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan ikinci bir 12 aylık çalışmada olanzapin (%30.0), istatistiksel olarak bipolar reküransın primer bitiş noktasındaki lityumun (%38.3) altında kalmamıştır (p=0.055). Olanzapin ile birlikte bir duygudurum dengeleyici ilaçla (lityum ya da valproat) stabilize olan manik veya karma dönemdeki hastalarda yapılan bir 18 aylık birlikte tedavi çalışmasında, sendromik (diagnostik) kriterlere göre tanımlanan bipolar reküransın geciktirilmesinde, olanzapinin lityum veya valproat ile birlikte uzun süreli tedavi, tek başına lityum veya valproata göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük sağlamamıştır.

14/19

Pediatrik popülasyon Ergenlerdeki (13-17 yaş) deneyim, 200’den az ergen hastada şizofrenide 6 hafta ve bipolar I bozuklukta 3 hafta olmak üzere kısa dönem etkililik verileri ile sınırlıdır. Olanzapin günde 2.5 mg esnek doz ile kullanılmaya başlanmış ve 20 mg’a artırılmıştır. Olanzapin ile tedavi sırasında, yetişkinler ile kıyaslandığında ergenler anlamlı oranda daha fazla kilo almıştır. Açlık toplam kolesterol, LDL kolesterol, trigliseritler ve prolaktin düzeylerindeki (bkz. 4.4 ve 4.8) değişimlerin büyüklüğü yetişkinlere göre ergenlerde daha fazla olmuştur. Bu etkilerin düzeltilmesine yönelik veri mevcut değildir ve uzun dönem güvenlilik verileri sınırlıdır (bkz. 4.4 ve 4.8). 5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler Emilim: Olanzapin, oral uygulamadan sonra iyi emilir, doruk plazma konsantrasyonlarına 5-8 saatte ulaşır. Emilimi yiyeceklerden etkilenmez. İntravenöz uygulamaya oranla mutlak oral biyoyararlanımı araştırılmamıştır. Dağılım: Olanzapinin kan proteinlerine bağlanma oranı 7 ile yaklaşık 1000 ng/ml arasında değişen bir konsantrasyonda; %93 dolaylarında olmuştur. Olanzapin özellikle albümine ve α1asitglikoproteine bağlanmaktadır. Biyotransformasyon: Olanzapin, konjugatif ve oksidatif yollarla karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki ana metaboliti, kan beyin engelini aşamayan, 10-N-glukuroniddir. Sitokrom P450-CYP1A2 ve P450-CYP2D6 N-desmetil ve 2-hidroksimetil metabolitlerinin oluşumuna katkıda bulunurlar, her ikisi de hayvan deneylerinde olanzapinden daha az in vivo farmakolojik aktivite göstermiştir. Hakim olan farmakolojik aktivite olanzapinin kendisinden gelir. Oral uygulamadan sonra, sağlıklı vakalarda, olanzapinin ortalama atılım yarı ömrü yaşa ve cinsiyete göre değişmiştir. Eliminasyon: Yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama atılım yarı ömrü uzamıştır (33.8 saate karşın 51.8 saat) ve klerens azalmıştır (18.2 L/saate karşın 17.5 L/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik gençlerdekinden farklılık göstermez. Şizofrenisi olan 65 yaşın üstündeki 44 hastada, günde 5 ile 20 mg arasında uygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profili sergilememiştir. Erkek hastalara karşın kadın hastalarda ortalama atılım yarı ömrü daha uzundur (32.3 saate karşın 36.7 saat) ve klerens daha düşüktür (27.3 L/saate karşın 18.9 L/saat). Buna karşın

15/19

olanzapin (5-20 mg) kadın hastalarda da (n=467) erkek hastalarda (n= 869) olduğu gibi bir güvenlilik profili göstermiştir. Sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 10 mL/dk) ortalama atılım yarı ömründe (32.4 saate karşın 37.7 saat) veya ilacın klerensinde (25.0 L/saate karşın 21.2 L/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütle balans çalışması sonucunda radyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57’si, idrarda esas olarak metabolitleri halinde bulunmuştur. Sigara içen ve hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ortalama atılım yarı ömrü (39.3 saat) uzamış ve klerens (18.0 L/saat) sigara içmeyen sağlıklı vakalara benzer bir şekilde azalmıştır (sırasıyla, 48.8 saat ve 14.1 L/saat). Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yarılanma ömrü uzamış (30.4 saate karşın 38.6 saat) ve klerens azalmıştır (27.7 L/saate karşın 18.6 L/saat). Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Olanzapin klinik doz aralığında lineer farmakokinetik özellik gösterir. Hastalardaki karakteristik özellikler Yaş, cinsiyet ve sigara kullanımı: Gençlere karşın yaşlı hastalarda, erkeklere karşın kadınlarda ve sigara içenlere karşın sigara içmeyenlerde olanzapinin plazma klerensi daha düşüktür. Ancak olanzapinin klerensinin ve yarılanma ömrünün yaş, cinsiyet ve sigara içmenin etkisinin boyutu fertler arasındaki tüm değişkenlikle karşılaştırınca küçüktür. Irk: Beyaz, Japon ve Çinli hastalarda yapılan bir klinik çalışmada, üç popülasyon arasında farmakokinetik parametrelerde bir farklılık olmamıştır. Pediatrik popülasyon: Ergenler (13-17 yaş): Olanzapinin ergenler ve yetişkinlerdeki farmakokinetiği benzerdir. Klinik çalışmalarda, ergenlerdeki ortalama olanzapin maruziyeti yaklaşık %27 daha yüksektir. Ergenler ve yetişkinler arasındaki demografik farklara daha düşük ortalama vücut ağırlığı dahildir ve ergenlerin birkaç tanesi sigara kullanmaktaydı. Bu tip faktörlerin, ergenlerde gözlenen daha yüksek ortalama maruziyete olası katkısı vardır. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Akut (tek doz) toksisite Kemirgenlerdeki oral toksisite bulguları, güçlü nöroleptik bileşiklerde gözlenen etkilerle uyumludur: hipoaktivite, koma, tremor, klonik konvülsiyonlar, salivasyon ve kilo alımında baskılanma. Medyan letal dozlar yaklaşık 210 mg/kg (fareler) ve 175 mg/kg (sıçanlar) olarak 16/19

bulunmuştur. Köpekler, 100 mg/kg’a kadar olan dozları mortalite olmadan tolere edebilmiştir. Klinik bulgular arasında sedasyon, ataksi, tremor, kalp atım hızında artış, solunum güçlüğü, miyozis ve anoreksi bulunmaktadır. Maymunlarda 100 mg/kg’a kadar olan oral dozlar aşırı bitkinliğe ve daha yüksek dozlarda bilinç bulanıklığına neden olmuştur. Tekrarlanan dozlara bağlı toksisite Farelerde 3 aya, sıçan ve köpeklerde 1 yıla kadar süren çalışmalarda gözlenen başlıca etkiler SSS depresyonu, antikolinerjik etkiler ve periferik hematolojik bozukluklardır. SSS depresyonuna karşı tolerans gelişmiştir. Yüksek dozlarda büyüme parametreleri azalmıştır. Sıçanlarda prolaktin düzeyindeki artışla uyumlu reversibl etkiler arasında over ve rahim ağırlıklarında azalma ve vajinal epitel ve meme bezindeki morfolojik değişiklikler bulunmaktadır. Hematolojik toksisite Her türde hematolojik parametreler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bunlar arasında farelerin dolaşımdaki lökosit sayısında azalma ve sıçanların dolaşımlarındaki lökositlerde spesifik olmayan azalmalar bulunmaktadır; ancak kemik iliği toksisitesini düşündüren herhangi bir bulguyla karşılaşılmamıştır. Günde 8 ya da 10 mg/kg olanzapin ile tedavi edilen birkaç köpekte reversibl nötropeni, trombositopeni ya da anemi gelişmiştir (maruz kalınan toplam olanzapin miktarı [eğri altında kalan alan] 12 mg’lık doz verilen bir erkek hasta ile karşılaştırıldığında 12- 15 kez daha yüksektir). Sitopenik köpeklerde, kemik iliğindeki progenitör hücrelerde ya da proliferasyon halindeki hücreler üzerinde olumsuz etki gözlenmemiştir. Üreme toksisitesi Olanzapin teratojenik etki göstermemiştir. Sedasyon erkek sıçanların çiftleşme becerisini etkilemiştir. Sıçanlarda 1.1 mg/kg’lık dozlar (insandaki maksimum dozun 3 katı) östrojenle ilgili siklusları etkilemiştir; 3 mg/kg’lık doz (insandaki maksimum dozun 9 katı) üreme parametrelerini etkilemiştir. Olanzapin verilen sıçanların yavrularında fetal gelişimde gecikme ve yavruların bedensel aktivite düzeylerinde geçici azalma saptanmıştır. Mutajenite Olanzapin hiçbir standart testte mutajenik ya da klastojenik etkiler göstermemiştir. Bu testler arasında bakteriyel mutasyon testleri ve in vitro ve in vivo memeli testleri de bulunmaktadır. Karsinojenite Sıçan ve farelerde gerçekleştirilen çalışmaların sonuçlarına göre, olanzapinin karsinojenik olmadığı sonucuna varılmıştır.

17/19

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1 Yardımcı maddelerin listesi Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz Krospovidon Hidroksipropil selüloz Magnezyum stearat Opadry® Beyaz 15B28388: Titanyum dioksit Hidroksipropil metil selüloz Polietilenglikol Polisorbat 80 Opadry® II Beyaz 85F18422: Polivinil alkol Polietilenglikol Titanyum dioksit Talk 6.2 Geçimsizlikler Bilinen bir geçimsizlik yoktur. 6.3. Raf ömrü 24 ay. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan uzak ve kuru bir yerde, orijinal ambalajında saklanmalıdır. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği 28 film tablet, alüminyum folyo / alüminyum poliamid folyo blister ambalajda, karton kutuda. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

18/19

7. RUHSAT SAHİBİ Ad : Biofarma İlaç San.ve Tic. A.Ş. Adres :Akpınar Mah. Fatih Cad. No:17, 34885 Samandıra – Sancaktepe / İSTANBUL Telefon 0216) 398 10 63 – 4 hat Faks 0216) 419 27 80 8. RUHSAT NUMARASI(LARI) 227 / 14 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 06.12.2010 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

19/19

1. BEŞERĐ TIBBĐ ÜRÜNÜN ADI EPOBEL 3000 IU/ 0.9mL I.V. steril kullanıma hazır enjektör

2. KALĐTATĐF VE KANTĐTATĐF BĐLEŞĐM Etkin madde: 0.9 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör; 3000 uluslararası birim (IU) epoetin zeta* (rekombinant insan eritropoietini) içerir. *Rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiştir. Yardımcı maddeler: Fenilalanin Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Sodyum monohidrojen fosfat dihidrat Sodyum klorür Sodyum hidroksit 0.1 N 0.450 mg 1.170 mg 5.040 mg 1.962 mg (pH ayarlayıcısı)

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTĐK FORM Enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Berrak, renksiz çözelti

4. KLĐNĐK ÖZELLĐKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar • • • • Antianemiktir. Diyalize giren hastalarda kronik böbrek yetmezliği ile ilgili anemi (renal anemi) tedavisi, Prediyaliz hastalarında semptomatik renal anemi tedavisi, Bu ilaçların kullanımında hedef hemoglobin (Hb) düzeyi 11-12 g/dL’dir. Hedef hemoglobin Hb > 12 g/dL üzerine çıkarılmamalıdır. Bu ilaçlar Hb=12 g/dL olunca kesilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli EPOBEL ile tedavi, yukarıdaki endikasyonlara sahip hastaların tedavisinde deneyim sahibi olan hekimlerin denetiminde başlatılmalıdır. Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi: • Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda semptomatik aneminin tedavisi:

EPOBEL, kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda intravenöz yolla verilmelidir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Amaçlanan hemoglobin konsantrasyonu 11 ile 12 g/dL (6.83 – 7.45 mmol/L) arasındadır; ancak pediyatrik hastalarda hemoglobin konsantrasyonu 9.5 ile 11 g/dL (5.9- 6.83 mmol/L) arasında olmalıdır. Hemoglobin konsantrasyonunun üst limiti (12 g/dL (7.45 mmol/L)) aşılmamalıdır. Anemi semptom ve sekelleri yaş, cinsiyet ve hastalığın durumuna göre değişebilir. Hekimin, her bir hastanın klinik gelişimini ve koşullarını incelemesi gereklidir. EPOBEL, hemoglobin konsantrasyonlarını 12 g/dL (7.45 mmol/L)’den daha yüksek olmayacak şekilde arttırmak için intravenöz yolla uygulanmalıdır. Bireysel değişkenlikten dolayı, hastada bireysel hemoglobin değerleri, istenilen düzeylerin zaman zaman altında veya üstünde gözlemlenebilir. Hemoglobin için hedef düzeyler olan 11 g/dL (6.83mmol/L)- 12 g/dL (7.45mmol/L) arası değerler göz önünde bulundurularak, doz ayarlaması yoluyla hemoglobin değişkenliğinin kontrolü sağlanır. Sürekli olarak 12 g/dL’den daha yüksek seyreden hemoglobin seviyelerinden kaçınılmalıdır: 12 g/dL (7.45mmol/L)’yi geçen hemoglobin seviyeleri için uygun doz ayarlaması aşağıda belirtilmiştir. Hemoglobin seviyelerinde 4 haftadan fazla bir süre ile 2 g/dL (1.25 mmol/L)’den yüksek bir artıştan kaçınılmalıdır. Eğer böyle bir durumla karşılaşılırsa, uygun doz ayarlaması, belirtildiği gibi yapılmalıdır. Onaylanmış en düşük EPOBEL dozu ile anemi semptomlarının uygun şekilde kontrolünün sağlandığından emin olmak için, hastalar yakından izlenmelidir. Şu an ESA (eritropoez stimüle eden ilaçlar) ile tedavi gören hastalar için bu ilaca geçiş: Tedavide, biyobenzer olduğu kanıtlanmış olan Epoetin zeta ile epoetin alfa’nın değiştirilmesi ve diğer 1. jenerasyon epoetinlerden (alfa, beta, zeta) EPOBEL’e geçilmesi, terapötik olarak uygundur. Ancak EPOBEL’den moleküler yapı bakımından tamamen farklı olan 2.jenerasyon ürünlere (darbepoetin ya da PEG-Epoetin beta) geçiş ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Kronik böbrek yetmezliği ve klinik olarak belirgin iskemik kalp hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda idame hemoglobin konsantrasyonu hedef hemoglobin konsantrasyonunun üst sınırını aşmamalıdır. – Erişkin hemodiyaliz hastaları: Tedavi iki aşama halindedir: 1. Düzeltme aşaması: Đntravenöz yoldan haftada 3 kez 50 IU/kg. Doz ayarlaması gerekli olduğunda bu işlem en az dört hafta süren adımlarla yapılmalıdır. Her adımda, dozdaki artış veya azalma haftada 3 kez 25 IU/kg olmalıdır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin değerlerini istenen seviyelerde idame etmek için doz ayarlanması: (11 ile 12 g/dL (6.83-7.45 mmol/L) arasında) Đdame dozu, her bir kronik böbrek yetmezliği hastası için bireyselleştirilmelidir. Önerilen toplam haftalık doz, 75 ve 300 IU/kg’dır. Mevcut klinik veriler, başlangıç hemoglobin seviyeleri çok düşük olan (< 6 g/dL veya 8 g/dL veya > 5 mmol/L) hastalara göre daha yüksek idame dozlarına ihtiyaç duyabileceklerini göstermektedir.

-Erişkin periton diyalizi hastaları: Tedavi iki aşama halindedir: 1. Düzeltme aşaması: Başlangıç dozu intravenöz yolla haftada 2 kez 50 IU/kg’dır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin değerlerini istenen seviyelerde tutmak için doz ayarı: 11 ile 12 g/dL (6.83-7.45 mmol/L) arasında. Đdame dozu haftada 2 kez, 2 eşit dozda, 25 ile 50 IU/kg arasındadır.

- Erişkin prediyaliz hastaları (Son dönem böbrek yetmezliği olan erişkin hastalar) Tedavi iki aşama halindedir: 1. Düzeltme aşaması: Başlangıç dozu intravenöz yolla haftada 3 kez 50 IU/kg’dır. Gerekli olduğunda hedef hemoglobin konsantrasyonuna (11-12 g/dL [6.837.45 mmol/L]) ulaşılıncaya kadar en az dört haftalık aralıklarla haftada 3 kez 25 IU/kg’lık artışlarla doz ayarlaması yapılmalıdır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin değerlerini istenen seviyelerde tutmak için doz ayarı: 11 ile 12 g/dL arasında (6.83-7.45 mmol/L). Đdame dozu, haftada 3 kez, 17 ile 33 IU/kg arasında

Maksimum doz haftada 3 kez 200 IU/kg’ı aşmamalıdır. Uygulama şekli: Đntravenöz enjeksiyonla uygulanır. Doz, toplam doza bağlı olarak en az 1-5 dakika boyunca verilmelidir. Hemodiyaliz hastalarında diyaliz hattındaki uygun bir venöz kanaldan, diyaliz sırasında bir bolus enjeksiyon verilebilir. Alternatif olarak enjeksiyon, fistül iğnesi yoluyla diyaliz sonunda da verilebilir. Bunu takiben tüpü temizlemek ve tıbbi ürünün sirkülasyona tam olarak ulaşmasını sağlamak için 10 mL sodyum klorür (9 mg/mL (%0.9) enjeksiyonluk çözelti) verilmelidir. Tedaviye “grip benzeri” semptomlarla tepki veren hastalarda daha yavaş bir enjeksiyon tercih edilir. EPOBEL intravenöz infüzyonla uygulanmamalıdır. EPOBEL başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır (bkz. 6.2 Geçimsizlikler). EPOBEL için kullanım talimatları: 1. 2. Enjektör blisterden çıkarılır. Enjeksiyonluk çözelti, berrak, renksiz olduğunu ve görünebilir partiküller içermediğini garantilemek için kontrol edilmelidir. Koruyucu tıpa, enjeksiyon iğnesinden çıkarılır. Enjektör dikey tutularak ve piston hafifçe yukarı doğru bastırılarak hava çıkarılır. Enjektör artık kullanıma hazırdır.

3.

4.

EPOBEL aşağıdaki koşullarda kullanılmamalıdır: • • • Blister yapışmamışsa veya başka bir biçimde hasarlıysa, Sıvı, renkliyse veya içinde partiküllerin yüzdüğünü görürseniz, Açılmamış blisterde kullanıma hazır enjektörden sıvı sızması veya yoğunlaşma görülüyorsa, Kazayla dondurulmuşsa,

•

Bu tıbbi ürün yalnızca tek kullanımlıktır.

Çalkalamayınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği: EPOBEL kronik böbrek hastalarında, görülen semptomatik aneminin tedavisinde kullanıldığından, kısa ürün bilgilerinin tamamı bu hasta grubuna yönelik bilgiler içermektedir. Bu sebeple, bu bölümde böbrek yetmezlikli hastalar için ayrıca özel bir bilgi verilmemektedir. Kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Pediyatrik popülasyon: – Pediyatrik hemodiyaliz hastaları: Tedavi iki aşamada yapılır: 1. Düzeltme aşaması: Đntravenöz yoldan haftada 3 kez 50 IU/kg. Gerekli olduğunda, hedef hemoglobin konsantrasyonuna (9.5- 11 g/dL (5.90- 6.83 mmol/L)) ulaşılıncaya kadar, en az 4 haftalık aralıklarla, haftada 3 kez, 25 IU/kg’lık artışlarla doz ayarlaması yapılmalıdır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin (Hb) değerlerini istenen seviyelerde idame ettirmek için doz ayarı: Hb 9.5 ile 11 g/dL (5.9- 6.83 mmol/L) arasında.

Genel olarak vücut ağırlığı 30 kg’ın altındaki çocuklar ve ergenler, 30 kg’ın üstündeki erişkinler ve çocuklardan daha yüksek idame dozlarına ihtiyaç duyarlar. Aşağıdaki idame dozları klinik deneylerde 6 aylık tedaviden sonra gözlenmiştir. Doz (haftada 3 kez verilen IU/kg) Ağırlık (kg) 30 Ortalama 100 75 33 Olağan idame dozu 75-150 60-150 30-100

Mevcut klinik veriler, başlangıç hemoglobin seviyeleri çok düşük olan (< 6.83 g/dL veya 6.83 g/dL veya > 4.25 mmol/L) hastalara göre daha yüksek idame dozlarına ihtiyaç duyabileceklerini göstermektedir. Geriyatrik popülasyon: EPOBEL’in geriyatrik hastalar üzerindeki güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir. Geriyatrik hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

4.3 − − − − −

Kontrendikasyonlar Etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık Kontrol edilemeyen hipertansiyon Herhangi bir eritropoietinle tedaviden sonra Saf Eritrosit Aplazisi (PRCA) gelişen hastalar EPOBEL veya herhangi başka bir eritropoietin almamalıdır. Herhangi bir nedenle yeterli antitrombotik profilaksi alamayacak hastalar Otolog kan veriminde artış tedavisi öncesindeki ayda miyokardiyal infarktüs veya inme, unstabil angina pektoris, derin ven trombozu riski olan venöz tromboembolik hastalık geçmişi olan hastalar Kanser ve kansere bağlı anemilerde ve kanser kemoterapisine bağlı anemilerde ESA (Eritropoezis Stimüle edici ajanlar) ın kullanılmasının morbitide ve mortaliteyi arttırdığı gözlenmiştir. Bu nedenle; kanser, kansere bağlı ve kanser kemoterapisine bağlı anemilerde ESA (epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin alfa ve benzeri ajanlar) kontrendikedir.

−

4.4 Genel:

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Eritropoietin alan tüm hastalarda olduğu gibi kan basıncı EPOBEL ile tedavi sırasında artabilir. Kan basıncı EPOBEL ile tedaviden önce, tedavi başlangıcında ve sırasında; önceden epoietin ile tedavi edilmiş olan veya olmayan tüm hastalarda yakından izlenmeli ve yeterli biçimde kontrol edilmelidir. Antihipertansif tedaviyi eklemek veya artırmak gerekli olabilir. Kan basıncı iyi kontrol edilemezse EPOBEL tedavisi kesilmelidir. Hemoglobinopatileri bulunan, felçli, kanamalı veya yakın geçmişte transfüzyon gerektiren kanama hikayesi olan veya trombosit düzeyi 500 x 109/L üzerinde olan hastalarda EPOBEL tedavisinin güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Bu nedenle, bu hastalarda dikkatli olunmalıdır. Epoetinlerin sağlıklı insanlar tarafından suistimali hemoglobin değerinin aşırı yükselmesine yol açabilir. Bu yaşamı tehdit edici kardiyovasküler komplikasyonlara neden olabilir. EPOBEL epilepsi ve kronik karaciğer yetmezliği varsa dikkatli kullanılmalıdır. Eritropoietin ile tedavi sırasında normal aralık içindeki trombosit sayımında doza bağlı ortalama bir artış olabilir. Bu artış tedavi devam ederken geriler. Trombosit sayısının tedavinin ilk 8 haftası boyunca düzenli olarak izlenmesi önerilir. EPOBEL tedavisi başlamadan önce ve tedavi sırasında tüm diğer anemi nedenleri (demir eksikliği, hemoliz, kan kaybı, B12 vitamini veya folik asit eksiklikleri) düşünülmeli ve tedavi edilmelidir. Çoğu durumda serumdaki ferritin değerleri hematokritteki artışla eş zamanlı olarak düşer. Eritropoietin tedavisine en iyi yanıtı alabilmek için yeterli demir stoklarının olması garantilenmelidir:

−

Serum ferritin seviyeleri 100 ng/mL altında olan kronik böbrek yetmezliği hastaları veya transferrin doygunluğu %20’nin altında olan tüm hastalar için destekleyici demir tedavisi önerilir (örn. oral yolla 200-300 mg/gün (pediyatrik hastalar için 100-200 mg/gün)). Etkili eritropoiezin sağlanması için, tedaviden önce ve tedavi sırasında tüm hastaların demir durumu değerlendirilmelidir.

Cerrahi ortamda iyi kan yönetimi uygulamaları da her zaman kullanılmalıdır.

Kronik böbrek yetmezliği hastaları: Antikorların sebep olduğu Saf Eritrosit Aplazisi (PRCA) riski taşıyan hastalarda, EPOBEL’in subkutan kullanımı için immünojenisite verileri yeterli değildir. Bu nedenle renal anemisi olan hastalarda, tıbbi ürün intravenöz olarak uygulanmalıdır. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda idame hemoglobin konsantrasyonu 4.2’de önerildiği gibi hedef hemoglobin konsantrasyonunun üst sınırını aşmamalıdır. Klinik araştırmalarda, eritropoez stimule edici ajanların (ESA) kullanımı ile 12 g/dL’lik (7.45 mmol/L) hedef hemoglobin seviyesi aşıldığında ölüm ve ciddi kardiyovasküler olay görülme riskinde artış gözlenmiştir. Kontrollü klinik araştırmalar, hemoglobin konsantrasyonları anemi semptomlarının kontrolü için ve kan transfüzyonundan kaçınmak için gerekli seviyeye arttırıldığında, epoetinlerin kullanımının anlamlı yararları olduğunu göstermemiştir. Hemoglobin seviyeleri, istikrarlı bir seviye elde edilinceye kadar ve sonrasında da periyodik olarak düzenli bir biçimde ölçülmelidir. Hemoglobindeki artış oranı ayda yaklaşık olarak 1 g/dL (0.62 mmol/L) olmalı ve hipertansiyon geliştirme veya kötüleşme riskini en aza indirgemek için ayda 2 g/dL’yi (1.24 mmol/L) aşmamalıdır. Eritropoietin tedavisine yanıt yoksa, neden olabilecek etkenler aranmalıdır. Bu etkenler şunlardan oluşmaktadır: demir, folat veya B12 vitamini eksikliği, alüminyum zehirlenmesi; araya giren enfeksiyonlar; enflamatuar veya travmatik epizotlar; gizli kan kaybı; hemoliz ve herhangi nedenle kemik iliği fibrozu. Antikorların aracılık ettiği PRCA vakaları, subkutan yolla uygulanan eritropoietin alan kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda çok nadir bildirilmiştir. Artan transfüzyon ihtiyacıyla birlikte hemoglobinde bir düşüşle (ayda 1-2 g/dL) tanımlanan ani etkinlik eksikliği gelişen hastalarda retikülosit sayımı yapılmalı ve tedaviye cevapsızlığın tipik nedenleri (örn. demir, folat veya B12 vitamini eksikliği, alüminyum zehirlenmesi, enfeksiyon veya enflamasyon, kan kaybı ve hemoliz) araştırılmalıdır. Bir neden bulunmazsa PRCA tanısı için bir kemik iliği incelemesi düşünülmelidir. PRCA tanısı konursa EPOBEL tedavisi hemen kesilmelidir ve eritropoietine karşı oluşan antikorlar için test yapılması düşünülmelidir. Hastalar başka bir tıbbi ürüne geçirilmemelidir çünkü anti-eritropoietin antikorları diğer eritropoietinlerle çapraz reaksiyona girerler. Diğer PRCA nedenleri dışlanmalı ve uygun terapi başlatılmalıdır.

Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda, etkinlik eksikliğinin meydana geliş olasılığını saptamak için retikülosit sayımının düzenli olarak izlenmesi önerilir. Nadir vakalarda hiperkalemi gözlenmiştir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda aneminin düzeltilmesi, iştahın artmasına, potasyum ve protein alımına yol açabilir. Diyaliz reçetelerinin, üre, kreatinin ve potasyumun istenen aralıkta kalmasını sağlamak için periyodik olarak ayarlanması gerekebilir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda serum elektrolitleri izlenmelidir. Serum potasyum seviyesinde yükselme saptanırsa hiperkalemi düzeltilinceye kadar eritropoietin uygulamasının kesilmesi düşünülmelidir. Hemodiyaliz hastalarında, eritropoietin tedavisi sırasında, hematokrit değerlerinin artması sonucu heparin dozunun sık sık arttırılması gerekebilir. Heparinizasyon optimumda değilse diyaliz sisteminde tıkanma mümkündür. Bugüne kadar mevcut olan bilgilere dayanarak, henüz diyalize girmeyen böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda, aneminin eritropoietinle düzeltilmesi böbrek yetmezliğinin ilerleme hızını artırmaz. Bu ilaç, fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilecek fenilalanin içerir. Bu ilaç, doz başına 1 mmol’den az sodyum (23 mg) içermektedir, yani aslında “sodyumsuz”dur. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri Eritropoietinle tedavinin diğer tıbbi ürünlerin metabolizmasını değiştirdiğini gösteren bir kanıt yoktur. Ancak siklosporin eritrositlere bağlandığından, diğer tıbbi ürünlerle etkileşimde bulunma potansiyeli vardır. Bu yüzden eritropoietin siklosporinle eşzamanlı olarak verilirse siklosporinin kan seviyeleri izlenmelidir ve hematokrit yükseldikçe siklosporin dozu ayarlanmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Özel popülasyonlarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda gebelik sonucu böbrek fonksiyonlarında azalma ve kan basıncında artma eğilimi görüleceğinden, EPOBEL kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Doğum kontrolünde kullanılan oral kontraseptif ilaçların hipertansiyona eğilimi arttırması nedeniyle, bu gibi hastalarda EPOBEL kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.

Gebelik dönemi Epoetin zeta’nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/ fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Ancak, fetal ağırlıkta bu sınıf ilaçlara bağlı olan geri dönüşlü bir azalma göstermektedir (bkz. bölüm 5.3). Đnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bu yüzden gebelik sırasında ilaç tedavisinin faydaları fetusda meydana gelebilecek muhtemel riske karşı incelenerek, gebelik döneminde kullanımında dikkatli olunmalıdır. Laktasyon dönemi Epoetin zeta’nın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EPOBEL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPOBEL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. Üreme yeteneği/Fertilite Üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik dışı veriler insanlara yönelik potansiyel bir risk ortaya koymamaktadır. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Araç ve makine kullanımı üzerinde bilinen bir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. Đstenmeyen etkiler EPOBEL biyolojik bir tıbbi üründür. EPOBEL ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilen veriler, diğer onaylanmış eritropoietinlerin güvenlilik profiline uygundur. Diğer onaylanmış eritropoietinlerle yapılan klinik deneylerden elde edilen sonuçlara dayanarak eritropoietinle tedavi edilen hastaların yaklaşık % 8’inin advers olay yaşaması beklenmektedir. Özellikle tedavi başlangıcında, baş ağrıları, eklem ağrıları, zayıflık duygusu, baş dönmesi ve yorgunluk gibi “grip benzeri” semptomlar meydana gelebilir. Eritropoietinle tedavi sırasında, özellikle kronik böbrek yetmezliği veya altta yatan malignitesi olan hastalarda bu istenmeyen etkiler gözlenmiştir. Bu istenmeyen etkiler arasında genellikle baş ağrısı (yaygın olmayan) ve kan basıncında doza bağımlı artış sayılabilir (yaygın). Ensefalopati benzeri semptomlar gösteren hipertansif kriz meydana gelebilir. Olası bir uyarı sinyali olarak ani saplanan migren benzeri baş ağrılarına dikkat edilmelidir. Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ile <1/100); seyrek (≥1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok seyrek: Trombositoz Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Baş ağrısı Deri ve deri altı doku hastalıkları Seyrek: Spesifik olmayan cilt döküntüsü Kalp- damar hastalıkları Çok seyrek: Miyokardiyal iskemi, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler kazalar (serebral hemoraj ve serebral enfarktüs), geçici iskemik nöbetler, derin ven trombozu, arteriyel tromboz, pulmoner emboli, anevrizmalar, retinal tromboz ve yapay böbreğin pıhtılaşması gibi trombotik/vasküler olaylar. Erişkin ve pediyatrik hemodiyaliz hastaları, erişkin periton diyalizine giren hastalar ve henüz diyaliz görmeyen böbrek yetmezliği olan erişkin hastalar: Epoetin alfa ile tedavi sırasında en sık advers reaksiyon kan basıncında doza bağımlı bir artış veya mevcut hipertansiyonun ağırlaşmasıdır. Kan basıncındaki bu artışlar tıbbi ürünlerle tedavi edilebilir. Kan basıncının izlenmesi özellikle tedavi başlangıcında önerilmektedir. Aşağıdaki reaksiyonlar da normal veya kan basıncı düşük olan az sayıda hastada meydana gelmiştir: Sinir sistemi hastalıkları Seyrek: Ensefalopati benzeri semptomlarla seyreden (örn. baş ağrıları ve konfüzyon) hipertansif kriz ve yaygın tonoklonal nöbetler. Olası bir uyarı sinyali olarak, ani–keskin migren benzeri baş ağrılarına özellikle dikkat edilmelidir. Özellikle de hipotansiyona eğilimi olan veya arteriyovenöz fistüler komplikasyonlar (örn. stenozlar, anevrizmalar, vs.) gösteren hastalarda şant trombozları ortaya çıkabilir. Bu hastalarda asetilsalisilik asit uygulaması gibi yöntemlerle tromboz profilaksisi ve erken şant revizyonu önerilmektedir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi Eritropoietinin tedavi aralığı çok geniştir. Eritropoietinin aşırı dozu, hormonun farmakolojik etkilerinin uzantıları olan etkiler üretebilir. Aşırı yüksek hemoglobin seviyeleri meydana gelirse flebotomi yapılabilir. Gerektiğinde ilave destekleyici bakım sağlanmalıdır. Hemoglobin düzeylerinin aşırı olması durumunda, geçici olarak EPOBEL verilmemelidir.

5. FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Antianemik preparatlar, eritropoietin ATC kodu: B03XA01 Etki mekanizması: Eritropoietin, mitoz stimüle edici bir faktör ve farklılaştırıcı bir hormon olarak, kök hücre prekürsörlerinden alyuvar oluşumunu stimüle eden bir glikoproteindir. Eritropoietinin moleküler ağırlığı 32.000-40.000 dalton’dur. Molekülün protein kısmı, toplam moleküler ağırlığa yaklaşık %58 katkıda bulunur ve 165 amino asitten oluşur. Dört karbonhidrat zinciri üç N-glikosidik bağ ve bir O-glikosidik bağ üzerinden proteine bağlanmıştır. Epoetin zeta, anemik hastaların idrarından izole edilmiş endojen insan eritropoietin ile aminoasit diziliminde özdeş bulunmuş olup, karbonhidrat bileşiminde benzerdir. Eritropoietinin biyolojik etkililiği, çeşitli in vivo hayvan modellerinde gösterilmiştir (normal ve anemik sıçanlarda, polisitemik farelerde). Eritropoietin uygulamasından sonra hem Hb değerleri hem de retikülosit sayımları 59Fe-inkorporasyon hızı ile birlikte artmaktadır. Đn vitro olarak eritropoietinle inkübasyondan sonra (fare dalak hücresi kültürü), eritroid nüveli dalak hücrelerinde 3H timidin inkorporasyonunun arttığı bulunmuştur. Eritropoietinin spesifik olarak eritropoiezisi stimüle edip, lökopoezisi etkilemediği, insan kemik iliği hücrelerinin hücre kültürü çalışmalarıyla gösterilebilir. Eritropoietinin kemik iliği hücreleri üzerine sitotoksik etkisi saptanamamıştır. Eritropoietin, diğer hematopoietik büyüme faktörlerinde olduğu gibi, insan endoteliyal hücreleri üzerinde in vitro stimüle edici özellikler göstermiştir. Klinik araştırmalar: Epoetin’in IV uygulamasını takiben, farmakodinamiği ilk 2 hafta içinde retikülosit sayısında bir artış gösterir. Bu artış, 2-6 hafta içinde hematokrit ve hemoglobin tayininin ortaya çıkardığı gibi kırmızı kan hücrelerinde bir yükselmeyi izlemiştir. Epoetin’in SC yolla uygulanmasının ardından, 3-4 gün içinde retikülosit sayısında artış izlenmiştir. Bu artışın, 8-11(13) günler civarında pik yaptığı ve 22. gün itibariyle taban seviyesine döndüğü belirtilmiştir. 1800 IU/kg’a kadar tek doz kullanımı için, retikulosit eğri altındaki alan (EAA) ve epoetin maruz kalımı arasında doğrusal bir ilişki bulunmaktadır. Epoetin’e verilen retikülosit yanıtında bireyler arası yüksek değişkenlik mevcuttur.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler: Protein yapısında olmasından dolayı, gastro-intestinal sistemde bozulması nedeniyle, parenteral yolla uygulanmalıdır. Emilim: Subkutan enjeksiyondan sonra epoetinin serum seviyeleri, intravenöz enjeksiyondan sonra elde edilen seviyelerden çok daha düşüktür, seviyeler yavaş yavaş artmakta ve dozdan 12 ile 18 saat sonra bir pik noktasına ulaşmaktadır. Subkutan enjeksiyondan sonra erişilen doruk noktası, her zaman intravenöz yol kullanılırken elde edilen doruğun çok altındadır (değerin yaklaşık 1/20'si). Dağılım: Epoetinin, plazma volümüne yaklaşan ya da geçen, dağılım hacmi (vücut ağırlığının %4-5’i kadar) ile tek kompartımana dağıldığı izlenmiştir. Birikim olmamıştır. Đlk enjeksiyondan 24 saat sonra ve son enjeksiyondan 24 saat sonra belirlenen seviyeler aynı kalmıştır. Biyotransformasyon: Protein metabolizması genel olarak anlaşıldığından (ör. daha küçük peptitlere ve amino asitlere enzimatik olarak degradasyon), sitokrom P450’nin katıldığı bir biyotransformasyon beklenmemektedir. Eliminasyon: Multipl doz intravenöz uygulamadan sonra yapılan eritropoietin ölçümleri, sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 4 saatlik bir yarılanma ömrü ve böbrek yetmezliği olan hastalarda yaklaşık 5 saatlik bir yarılanma ömrü olduğunu göstermiştir. Çocuklarda yaklaşık 6 saatlik bir yarılanma ömrü bildirilmiştir. Subkutan yol için yarılanma ömrünü değerlendirmek zordur ve yaklaşık 24 saat olduğu tahmin edilmektedir. Subkutan enjekte edilen eritropoietinin biyoyararlanımı, intravenöz tıbbi ürününkinden çok daha düşüktür ve yaklaşık olarak %20’dir. Doğrusal/ doğrusal olmayan durum: 1800 IU/kg’a kadar tek doz kullanımı için, retikülosit eğri altındaki alan (EAA) ve epoetin maruz kalımı arasında doğrusal bir ilişki bulunmaktadır. Hastalardaki karakteristik özellikler Cinsiyet: Kadınlarda kullanımı esnasında 4.6. Gebelik ve laktasyon bölümündeki uyarıların göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Böbrek yetmezliği: EPOBEL, kronik böbrek hastalarında görülen semptomatik aneminin tedavisinde kullanıldığından, kısa ürün bilgilerinin tamamı bu hasta grubuna yönelik bilgiler içermektedir. Bu sebeple, bu bölümde böbrek yetmezliği olan hastalar için ayrıca özel bilgi verilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği: Kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolizma yavaşlamış olduğu için dikkatli kullanılması gerektiği bildirilmiştir. Pediyatrik popülasyon: Çocuklarda dozun ayarlanması gerekmektedir. 4.2. Pediatrik popülasyon bölümüne bakınız. Çocuklarda yaklaşık 6 saatlik bir yarılanma ömrü bildirilmiştir. Geriyatrik popülasyon: EPOBEL’in geriyatrik hastalar üzerindeki güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir. Geriyatrik hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Epoetin alfanın yarı ömrü, erişkin ve yaşlı hastalarda benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Köpekler ve sıçanlarda (maymunlarda yapılmamıştır) yapılan bazı klinik öncesi toksikoloji çalışmalarında, eritropoietin tedavisinin, subklinik kemik iliği fibrozisi ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür (kemik iliği fibrozu insanlarda kronik böbrek yetmezliğinin bilinen bir komplikasyonudur ve sekonder hiperparatiroidizm veya bilinmeyen etkenlerle ilişkilendirilebilir). Epoetinle 3 yıl boyunca tedavi edilen diyaliz hastalarında yapılmış bir çalışmada, kemik iliği fibrozisi sıklığının eritropoeitinle tedavi edilmemiş, eşleştirilmiş hemodiyaliz hasta grubuna göre artmadığı gösterilmiştir. Deney hayvanları üzerinde yapılan çalışmalarda, epoetin önerilen haftalık insan dozunun yaklaşık 20 katı haftalık dozda verildiğinde, fetal vücut ağırlığını azalttığı, kemikleşmeyi geciktirdiği ve fetal mortaliteyi arttırdığı gösterilmiştir. Bu değişiklikler, annenin vücut ağırlığının artışındaki azalma açısından sekonder olarak değerlendirilmiştir. Eritropoietin, bakteriyel ve memeli hücre kültürü mutajenisite testlerinde ve farelerde yapılan bir in vivo mikronükleus testinde herhangi bir değişiklik göstermemiştir.

6. FARMASÖTĐK ÖZELLĐKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Sodyum monohidrojen fosfat dihidrat Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Sodyum klorür Kalsiyum klorür dihidrat Polisorbat 20 Glisin Lösin Đzolösin

Treonin Glutamik asit Fenilalanin Enjeksiyonluk su Sodyum hidroksit (pH ayarlayıcısı) Hidroklorik asit (pH ayarlayıcısı) 6.2. Geçimsizlikler Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrü 24 ay. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler Buzdolabında muhafaza ediniz (2°C ile 8°C arasında). Dondurmayınız. Donmuş ürünü çözüp kullanmayınız. Işıktan korumak için ambalajında saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği Sabit çelik enjeksiyon iğneli ve PTFE kaplamalı piston tıpalı kullanıma hazır Tip 1 cam enjektör Her kullanıma hazır enjektör 0.9 mL enjeksiyonluk çözelti içerir. Ürün 1 ve 6 adet kullanıma hazır enjektör içeren iki farklı ambalajda sunulmaktadır. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHĐBĐ NOBEL ĐLAÇ PAZARLAMA VE SANAYĐĐ LTD. ŞTĐ. Đnkılap Mah. Akçakoca Sok. No:10 Ümraniye 34768 ĐSTANBUL 8. RUHSAT NUMARASI 129/35 9. ĐLK RUHSAT TARĐHĐ / RUHSAT YENĐLEME TARĐHĐ Đlk ruhsat tarihi: 13.11.2009 Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB’ÜN YENĐLENME TARĐHĐ

1. BEŞERĐ TIBBĐ ÜRÜNÜN ADI EPOBEL 2000 IU/ 0.6mL I.V. steril kullanıma hazır enjektör

2. KALĐTATĐF VE KANTĐTATĐF BĐLEŞĐM Etkin madde: 0.6 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör; 2000 uluslararası birim (IU) epoetin zeta* (rekombinant insan eritropoietini) içerir. *Rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiştir. Yardımcı maddeler: Fenilalanin Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Sodyum monohidrojen fosfat dihidrat Sodyum klorür Sodyum hidroksit 0.1 N 0.300 mg 0.780 mg 3.360 mg 1.308 mg (pH ayarlayıcısı)

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTĐK FORM Enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Berrak, renksiz çözelti

4. KLĐNĐK ÖZELLĐKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar • • • • Antianemiktir. Diyalize giren hastalarda kronik böbrek yetmezliği ile ilgili anemi (renal anemi) tedavisi, Prediyaliz hastalarında semptomatik renal anemi tedavisi, Bu ilaçların kullanımında hedef hemoglobin (Hb) düzeyi 11-12 g/dL’dir. Hedef hemoglobin Hb > 12 g/dL üzerine çıkarılmamalıdır. Bu ilaçlar Hb=12 g/dL olunca kesilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli EPOBEL ile tedavi, yukarıdaki endikasyonlara sahip hastaların tedavisinde deneyim sahibi olan hekimlerin denetiminde başlatılmalıdır. Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi: • Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda semptomatik aneminin tedavisi:

EPOBEL, kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda intravenöz yolla verilmelidir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Amaçlanan hemoglobin konsantrasyonu 11 ile 12 g/dL (6.83 – 7.45 mmol/L) arasındadır; ancak pediyatrik hastalarda hemoglobin konsantrasyonu 9.5 ile 11 g/dL (5.9- 6.83 mmol/L) arasında olmalıdır. Hemoglobin konsantrasyonunun üst limiti (12 g/dL (7.45 mmol/L)) aşılmamalıdır. Anemi semptom ve sekelleri yaş, cinsiyet ve hastalığın durumuna göre değişebilir. Hekimin, her bir hastanın klinik gelişimini ve koşullarını incelemesi gereklidir. EPOBEL, hemoglobin konsantrasyonlarını 12 g/dL (7.45 mmol/L)’den daha yüksek olmayacak şekilde arttırmak için intravenöz yolla uygulanmalıdır. Bireysel değişkenlikten dolayı, hastada bireysel hemoglobin değerleri, istenilen düzeylerin zaman zaman altında veya üstünde gözlemlenebilir. Hemoglobin için hedef düzeyler olan 11 g/dL (6.83mmol/L)- 12 g/dL (7.45mmol/L) arası değerler göz önünde bulundurularak, doz ayarlaması yoluyla hemoglobin değişkenliğinin kontrolü sağlanır. Sürekli olarak 12 g/dL’den daha yüksek seyreden hemoglobin seviyelerinden kaçınılmalıdır: 12 g/dL (7.45mmol/L)’yi geçen hemoglobin seviyeleri için uygun doz ayarlaması aşağıda belirtilmiştir. Hemoglobin seviyelerinde 4 haftadan fazla bir süre ile 2 g/dL (1.25 mmol/L)’den yüksek bir artıştan kaçınılmalıdır. Eğer böyle bir durumla karşılaşılırsa, uygun doz ayarlaması, belirtildiği gibi yapılmalıdır. Onaylanmış en düşük EPOBEL dozu ile anemi semptomlarının uygun şekilde kontrolünün sağlandığından emin olmak için, hastalar yakından izlenmelidir. Şu an ESA (eritropoez stimüle eden ilaçlar) ile tedavi gören hastalar için bu ilaca geçiş: Tedavide, biyobenzer olduğu kanıtlanmış olan Epoetin zeta ile epoetin alfa’nın değiştirilmesi ve diğer 1. jenerasyon epoetinlerden (alfa, beta, zeta) EPOBEL’e geçilmesi, terapötik olarak uygundur. Ancak EPOBEL’den moleküler yapı bakımından tamamen farklı olan 2.jenerasyon ürünlere (darbepoetin ya da PEG-Epoetin beta) geçiş ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Kronik böbrek yetmezliği ve klinik olarak belirgin iskemik kalp hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda idame hemoglobin konsantrasyonu hedef hemoglobin konsantrasyonunun üst sınırını aşmamalıdır. – Erişkin hemodiyaliz hastaları:

Tedavi iki aşama halindedir: 1. Düzeltme aşaması: Đntravenöz yoldan haftada 3 kez 50 IU/kg. Doz ayarlaması gerekli olduğunda bu işlem en az dört hafta süren adımlarla yapılmalıdır. Her adımda, dozdaki artış veya azalma haftada 3 kez 25 IU/kg olmalıdır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin değerlerini istenen seviyelerde idame etmek için doz ayarlanması: (11 ile 12 g/dL (6.83-7.45 mmol/L) arasında) Đdame dozu, her bir kronik böbrek yetmezliği hastası için bireyselleştirilmelidir. Önerilen toplam haftalık doz, 75 ve 300 IU/kg’dır. Mevcut klinik veriler, başlangıç hemoglobin seviyeleri çok düşük olan (< 6 g/dL veya 8 g/dL veya > 5 mmol/L) hastalara göre daha yüksek idame dozlarına ihtiyaç duyabileceklerini göstermektedir.

-Erişkin periton diyalizi hastaları: Tedavi iki aşama halindedir: 1. Düzeltme aşaması: Başlangıç dozu intravenöz yolla haftada 2 kez 50 IU/kg’dır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin değerlerini istenen seviyelerde tutmak için doz ayarı: 11 ile 12 g/dL (6.83-7.45 mmol/L) arasında. Đdame dozu haftada 2 kez, 2 eşit dozda, 25 ile 50 IU/kg arasındadır.

- Erişkin prediyaliz hastaları (Son dönem böbrek yetmezliği olan erişkin hastalar) Tedavi iki aşama halindedir: 1. Düzeltme aşaması: Başlangıç dozu intravenöz yolla haftada 3 kez 50 IU/kg’dır. Gerekli olduğunda hedef hemoglobin konsantrasyonuna (11-12 g/dL [6.837.45 mmol/L]) ulaşılıncaya kadar en az dört haftalık aralıklarla haftada 3 kez 25 IU/kg’lık artışlarla doz ayarlaması yapılmalıdır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin değerlerini istenen seviyelerde tutmak için doz ayarı: 11 ile 12 g/dL arasında (6.83-7.45 mmol/L). Đdame dozu, haftada 3 kez, 17 ile 33 IU/kg arasında

Maksimum doz haftada 3 kez 200 IU/kg’ı aşmamalıdır. Uygulama şekli: Đntravenöz enjeksiyonla uygulanır. Doz, toplam doza bağlı olarak en az 1-5 dakika boyunca verilmelidir.

Hemodiyaliz hastalarında diyaliz hattındaki uygun bir venöz kanaldan, diyaliz sırasında bir bolus enjeksiyon verilebilir. Alternatif olarak enjeksiyon, fistül iğnesi yoluyla diyaliz sonunda da verilebilir. Bunu takiben tüpü temizlemek ve tıbbi ürünün sirkülasyona tam olarak ulaşmasını sağlamak için 10 mL sodyum klorür (9 mg/mL (%0.9) enjeksiyonluk çözelti) verilmelidir. Tedaviye “grip benzeri” semptomlarla tepki veren hastalarda daha yavaş bir enjeksiyon tercih edilir. EPOBEL intravenöz infüzyonla uygulanmamalıdır. EPOBEL başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır (bkz. 6.2 Geçimsizlikler). EPOBEL için kullanım talimatları: 1. 2. Enjektör blisterden çıkarılır. Enjeksiyonluk çözelti, berrak, renksiz olduğunu ve görünebilir partiküller içermediğini garantilemek için kontrol edilmelidir. Koruyucu tıpa, enjeksiyon iğnesinden çıkarılır. Enjektör dikey tutularak ve piston hafifçe yukarı doğru bastırılarak hava çıkarılır. Enjektör artık kullanıma hazırdır.

3.

4.

EPOBEL aşağıdaki koşullarda kullanılmamalıdır: • • • Blister yapışmamışsa veya başka bir biçimde hasarlıysa, Sıvı, renkliyse veya içinde partiküllerin yüzdüğünü görürseniz, Açılmamış blisterde kullanıma hazır enjektörden sıvı sızması veya yoğunlaşma görülüyorsa, Kazayla dondurulmuşsa,

•

Bu tıbbi ürün yalnızca tek kullanımlıktır. Çalkalamayınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

EPOBEL kronik böbrek hastalarında, görülen semptomatik aneminin tedavisinde kullanıldığından, kısa ürün bilgilerinin tamamı bu hasta grubuna yönelik bilgiler içermektedir. Bu sebeple, bu bölümde böbrek yetmezlikli hastalar için ayrıca özel bir bilgi verilmemektedir. Kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Pediyatrik popülasyon: – Pediyatrik hemodiyaliz hastaları: Tedavi iki aşamada yapılır: 1. Düzeltme aşaması: Đntravenöz yoldan haftada 3 kez 50 IU/kg. Gerekli olduğunda, hedef hemoglobin konsantrasyonuna (9.5- 11 g/dL (5.90- 6.83 mmol/L)) ulaşılıncaya kadar, en az 4 haftalık aralıklarla, haftada 3 kez, 25 IU/kg’lık artışlarla doz ayarlaması yapılmalıdır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin (Hb) değerlerini istenen seviyelerde idame ettirmek için doz ayarı: Hb 9.5 ile 11 g/dL (5.9- 6.83 mmol/L) arasında.

Genel olarak vücut ağırlığı 30 kg’ın altındaki çocuklar ve ergenler, 30 kg’ın üstündeki erişkinler ve çocuklardan daha yüksek idame dozlarına ihtiyaç duyarlar. Aşağıdaki idame dozları klinik deneylerde 6 aylık tedaviden sonra gözlenmiştir. Doz (haftada 3 kez verilen IU/kg) Ağırlık (kg) 30 Ortalama 100 75 33 Olağan idame dozu 75-150 60-150 30-100

Mevcut klinik veriler, başlangıç hemoglobin seviyeleri çok düşük olan (< 6.83 g/dL veya 6.83 g/dL veya > 4.25 mmol/L) hastalara göre daha yüksek idame dozlarına ihtiyaç duyabileceklerini göstermektedir. Geriyatrik popülasyon: EPOBEL’in geriyatrik hastalar üzerindeki güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir. Geriyatrik hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

4.3 − − − −

Kontrendikasyonlar Etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık Kontrol edilemeyen hipertansiyon Herhangi bir nedenle yeterli antitrombotik profilaksi alamayacak hastalar Herhangi bir eritropoietinle tedaviden sonra Saf Eritrosit Aplazisi (PRCA) gelişen hastalar EPOBEL veya herhangi başka bir eritropoietin almamalıdır.

−

−

Otolog kan veriminde artış tedavisi öncesindeki ayda miyokardiyal infarktüs veya inme, unstabil angina pektoris, derin ven trombozu riski olan venöz tromboembolik hastalık geçmişi olan hastalar Kanser ve kansere bağlı anemilerde ve kanser kemoterapisine bağlı anemilerde ESA (Eritropoezis Stimüle edici ajanlar) ın kullanılmasının morbitide ve mortaliteyi arttırdığı gözlenmiştir. Bu nedenle; kanser, kansere bağlı ve kanser kemoterapisine bağlı anemilerde ESA (epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin alfa ve benzeri ajanlar) kontrendikedir.

4.4 Genel:

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Eritropoietin alan tüm hastalarda olduğu gibi kan basıncı EPOBEL ile tedavi sırasında artabilir. Kan basıncı EPOBEL ile tedaviden önce, tedavi başlangıcında ve sırasında; önceden epoietin ile tedavi edilmiş olan veya olmayan tüm hastalarda yakından izlenmeli ve yeterli biçimde kontrol edilmelidir. Antihipertansif tedaviyi eklemek veya artırmak gerekli olabilir. Kan basıncı iyi kontrol edilemezse EPOBEL tedavisi kesilmelidir. Hemoglobinopatileri bulunan, felçli, kanamalı veya yakın geçmişte transfüzyon gerektiren kanama hikayesi olan veya trombosit düzeyi 500 x 109/L üzerinde olan hastalarda EPOBEL tedavisinin güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Bu nedenle, bu hastalarda dikkatli olunmalıdır. Epoetinlerin sağlıklı insanlar tarafından suistimali hemoglobin değerinin aşırı yükselmesine yol açabilir. Bu yaşamı tehdit edici kardiyovasküler komplikasyonlara neden olabilir. EPOBEL epilepsi ve kronik karaciğer yetmezliği varsa dikkatli kullanılmalıdır. Eritropoietin ile tedavi sırasında normal aralık içindeki trombosit sayımında doza bağlı ortalama bir artış olabilir. Bu artış tedavi devam ederken geriler. Trombosit sayısının tedavinin ilk 8 haftası boyunca düzenli olarak izlenmesi önerilir. EPOBEL tedavisi başlamadan önce ve tedavi sırasında tüm diğer anemi nedenleri (demir eksikliği, hemoliz, kan kaybı, B12 vitamini veya folik asit eksiklikleri) düşünülmeli ve tedavi edilmelidir. Çoğu durumda serumdaki ferritin değerleri hematokritteki artışla eş zamanlı olarak düşer. Eritropoietin tedavisine en iyi yanıtı alabilmek için yeterli demir stoklarının olması garantilenmelidir: − Serum ferritin seviyeleri 100 ng/mL altında olan kronik böbrek yetmezliği hastaları veya transferrin doygunluğu %20’nin altında olan tüm hastalar için destekleyici demir tedavisi önerilir (örn. oral yolla 200-300 mg/gün (pediyatrik hastalar için 100-200 mg/gün)). Etkili eritropoiezin sağlanması için, tedaviden önce ve tedavi sırasında tüm hastaların demir durumu değerlendirilmelidir.

Cerrahi ortamda iyi kan yönetimi uygulamaları da her zaman kullanılmalıdır.

Kronik böbrek yetmezliği hastaları: Antikorların sebep olduğu Saf Eritrosit Aplazisi (PRCA) riski taşıyan hastalarda, EPOBEL’in subkutan kullanımı için immünojenisite verileri yeterli değildir. Bu nedenle renal anemisi olan hastalarda, tıbbi ürün intravenöz olarak uygulanmalıdır. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda idame hemoglobin konsantrasyonu 4.2’de önerildiği gibi hedef hemoglobin konsantrasyonunun üst sınırını aşmamalıdır. Klinik araştırmalarda, eritropoez stimule edici ajanların (ESA) kullanımı ile 12 g/dL’lik (7.45 mmol/L) hedef hemoglobin seviyesi aşıldığında ölüm ve ciddi kardiyovasküler olay görülme riskinde artış gözlenmiştir. Kontrollü klinik araştırmalar, hemoglobin konsantrasyonları anemi semptomlarının kontrolü için ve kan transfüzyonundan kaçınmak için gerekli seviyeye arttırıldığında, epoetinlerin kullanımının anlamlı yararları olduğunu göstermemiştir. Hemoglobin seviyeleri, istikrarlı bir seviye elde edilinceye kadar ve sonrasında da periyodik olarak düzenli bir biçimde ölçülmelidir. Hemoglobindeki artış oranı ayda yaklaşık olarak 1 g/dL (0.62 mmol/L) olmalı ve hipertansiyon geliştirme veya kötüleşme riskini en aza indirgemek için ayda 2 g/dL’yi (1.24 mmol/L) aşmamalıdır. Eritropoietin tedavisine yanıt yoksa, neden olabilecek etkenler aranmalıdır. Bu etkenler şunlardan oluşmaktadır: demir, folat veya B12 vitamini eksikliği, alüminyum zehirlenmesi; araya giren enfeksiyonlar; enflamatuar veya travmatik epizotlar; gizli kan kaybı; hemoliz ve herhangi nedenle kemik iliği fibrozu. Antikorların aracılık ettiği PRCA vakaları, subkutan yolla uygulanan eritropoietin alan kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda çok nadir bildirilmiştir. Artan transfüzyon ihtiyacıyla birlikte hemoglobinde bir düşüşle (ayda 1-2 g/dL) tanımlanan ani etkinlik eksikliği gelişen hastalarda retikülosit sayımı yapılmalı ve tedaviye cevapsızlığın tipik nedenleri (örn. demir, folat veya B12 vitamini eksikliği, alüminyum zehirlenmesi, enfeksiyon veya enflamasyon, kan kaybı ve hemoliz) araştırılmalıdır. Bir neden bulunmazsa PRCA tanısı için bir kemik iliği incelemesi düşünülmelidir. PRCA tanısı konursa EPOBEL tedavisi hemen kesilmelidir ve eritropoietine karşı oluşan antikorlar için test yapılması düşünülmelidir. Hastalar başka bir tıbbi ürüne geçirilmemelidir çünkü anti-eritropoietin antikorları diğer eritropoietinlerle çapraz reaksiyona girerler. Diğer PRCA nedenleri dışlanmalı ve uygun terapi başlatılmalıdır. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda, etkinlik eksikliğinin meydana geliş olasılığını saptamak için retikülosit sayımının düzenli olarak izlenmesi önerilir. Nadir vakalarda hiperkalemi gözlenmiştir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda aneminin düzeltilmesi, iştahın artmasına, potasyum ve protein alımına yol açabilir. Diyaliz reçetelerinin, üre, kreatinin ve potasyumun istenen aralıkta kalmasını sağlamak için periyodik olarak ayarlanması gerekebilir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda serum elektrolitleri izlenmelidir. Serum potasyum seviyesinde yükselme saptanırsa hiperkalemi düzeltilinceye kadar eritropoietin uygulamasının kesilmesi düşünülmelidir.

Hemodiyaliz hastalarında, eritropoietin tedavisi sırasında, hematokrit değerlerinin artması sonucu heparin dozunun sık sık arttırılması gerekebilir. Heparinizasyon optimumda değilse diyaliz sisteminde tıkanma mümkündür. Bugüne kadar mevcut olan bilgilere dayanarak, henüz diyalize girmeyen böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda, aneminin eritropoietinle düzeltilmesi böbrek yetmezliğinin ilerleme hızını artırmaz. Bu ilaç, fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilecek fenilalanin içerir. Bu ilaç, doz başına 1 mmol’den az sodyum (23 mg) içermektedir, yani aslında “sodyumsuz”dur. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri Eritropoietinle tedavinin diğer tıbbi ürünlerin metabolizmasını değiştirdiğini gösteren bir kanıt yoktur. Ancak siklosporin eritrositlere bağlandığından, diğer tıbbi ürünlerle etkileşimde bulunma potansiyeli vardır. Bu yüzden eritropoietin siklosporinle eşzamanlı olarak verilirse siklosporinin kan seviyeleri izlenmelidir ve hematokrit yükseldikçe siklosporin dozu ayarlanmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Özel popülasyonlarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda gebelik sonucu böbrek fonksiyonlarında azalma ve kan basıncında artma eğilimi görüleceğinden, EPOBEL kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Doğum kontrolünde kullanılan oral kontraseptif ilaçların hipertansiyona eğilimi arttırması nedeniyle, bu gibi hastalarda EPOBEL kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Gebelik dönemi Epoetin zeta’nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/ fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Ancak, fetal ağırlıkta bu sınıf ilaçlara bağlı olan geri dönüşlü bir azalma göstermektedir (bkz. bölüm 5.3). Đnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bu yüzden gebelik sırasında ilaç tedavisinin faydaları fetusda meydana gelebilecek muhtemel riske karşı incelenerek, gebelik döneminde kullanımında dikkatli olunmalıdır. Laktasyon dönemi Epoetin zeta’nın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EPOBEL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPOBEL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. Üreme yeteneği/Fertilite Üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik dışı veriler insanlara yönelik potansiyel bir risk ortaya koymamaktadır. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Araç ve makine kullanımı üzerinde bilinen bir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. Đstenmeyen etkiler EPOBEL biyolojik bir tıbbi üründür. EPOBEL ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilen veriler, diğer onaylanmış eritropoietinlerin güvenlilik profiline uygundur. Diğer onaylanmış eritropoietinlerle yapılan klinik deneylerden elde edilen sonuçlara dayanarak eritropoietinle tedavi edilen hastaların yaklaşık % 8’inin advers olay yaşaması beklenmektedir. Özellikle tedavi başlangıcında, baş ağrıları, eklem ağrıları, zayıflık duygusu, baş dönmesi ve yorgunluk gibi “grip benzeri” semptomlar meydana gelebilir. Eritropoietinle tedavi sırasında, özellikle kronik böbrek yetmezliği veya altta yatan malignitesi olan hastalarda bu istenmeyen etkiler gözlenmiştir. Bu istenmeyen etkiler arasında genellikle baş ağrısı (yaygın olmayan) ve kan basıncında doza bağımlı artış sayılabilir (yaygın). Ensefalopati benzeri semptomlar gösteren hipertansif kriz meydana gelebilir. Olası bir uyarı sinyali olarak ani saplanan migren benzeri baş ağrılarına dikkat edilmelidir. Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ile <1/100); seyrek (≥1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok seyrek: Trombositoz Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Baş ağrısı Deri ve deri altı doku hastalıkları Seyrek: Spesifik olmayan cilt döküntüsü Kalp- damar hastalıkları Çok seyrek: Miyokardiyal iskemi, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler kazalar (serebral hemoraj ve serebral enfarktüs), geçici iskemik nöbetler, derin ven trombozu, arteriyel tromboz,

pulmoner emboli, anevrizmalar, retinal tromboz ve yapay böbreğin pıhtılaşması gibi trombotik/vasküler olaylar. Erişkin ve pediyatrik hemodiyaliz hastaları, erişkin periton diyalizine giren hastalar ve henüz diyaliz görmeyen böbrek yetmezliği olan erişkin hastalar: Epoetin alfa ile tedavi sırasında en sık advers reaksiyon kan basıncında doza bağımlı bir artış veya mevcut hipertansiyonun ağırlaşmasıdır. Kan basıncındaki bu artışlar tıbbi ürünlerle tedavi edilebilir. Kan basıncının izlenmesi özellikle tedavi başlangıcında önerilmektedir. Aşağıdaki reaksiyonlar da normal veya kan basıncı düşük olan az sayıda hastada meydana gelmiştir: Sinir sistemi hastalıkları Seyrek: Ensefalopati benzeri semptomlarla seyreden (örn. baş ağrıları ve konfüzyon) hipertansif kriz ve yaygın tonoklonal nöbetler. Olası bir uyarı sinyali olarak, ani–keskin migren benzeri baş ağrılarına özellikle dikkat edilmelidir. Özellikle de hipotansiyona eğilimi olan veya arteriyovenöz fistüler komplikasyonlar (örn. stenozlar, anevrizmalar, vs.) gösteren hastalarda şant trombozları ortaya çıkabilir. Bu hastalarda asetilsalisilik asit uygulaması gibi yöntemlerle tromboz profilaksisi ve erken şant revizyonu önerilmektedir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi Eritropoietinin tedavi aralığı çok geniştir. Eritropoietinin aşırı dozu, hormonun farmakolojik etkilerinin uzantıları olan etkiler üretebilir. Aşırı yüksek hemoglobin seviyeleri meydana gelirse flebotomi yapılabilir. Gerektiğinde ilave destekleyici bakım sağlanmalıdır. Hemoglobin düzeylerinin aşırı olması durumunda, geçici olarak EPOBEL verilmemelidir.

5. FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Antianemik preparatlar, eritropoietin ATC kodu: B03XA01 Etki mekanizması: Eritropoietin, mitoz stimüle edici bir faktör ve farklılaştırıcı bir hormon olarak, kök hücre prekürsörlerinden alyuvar oluşumunu stimüle eden bir glikoproteindir. Eritropoietinin moleküler ağırlığı 32.000-40.000 dalton’dur. Molekülün protein kısmı, toplam moleküler ağırlığa yaklaşık %58 katkıda bulunur ve 165 amino asitten oluşur. Dört karbonhidrat

zinciri üç N-glikosidik bağ ve bir O-glikosidik bağ üzerinden proteine bağlanmıştır. Epoetin zeta, anemik hastaların idrarından izole edilmiş endojen insan eritropoietin ile aminoasit diziliminde özdeş bulunmuş olup, karbonhidrat bileşiminde benzerdir. Eritropoietinin biyolojik etkililiği, çeşitli in vivo hayvan modellerinde gösterilmiştir (normal ve anemik sıçanlarda, polisitemik farelerde). Eritropoietin uygulamasından sonra hem Hb değerleri hem de retikülosit sayımları 59Fe-inkorporasyon hızı ile birlikte artmaktadır. Đn vitro olarak eritropoietinle inkübasyondan sonra (fare dalak hücresi kültürü), eritroid nüveli dalak hücrelerinde 3H timidin inkorporasyonunun arttığı bulunmuştur. Eritropoietinin spesifik olarak eritropoiezisi stimüle edip, lökopoezisi etkilemediği, insan kemik iliği hücrelerinin hücre kültürü çalışmalarıyla gösterilebilir. Eritropoietinin kemik iliği hücreleri üzerine sitotoksik etkisi saptanamamıştır. Eritropoietin, diğer hematopoietik büyüme faktörlerinde olduğu gibi, insan endoteliyal hücreleri üzerinde in vitro stimüle edici özellikler göstermiştir.

Klinik araştırmalar: Epoetin’in IV uygulamasını takiben, farmakodinamiği ilk 2 hafta içinde retikülosit sayısında bir artış gösterir. Bu artış, 2-6 hafta içinde hematokrit ve hemoglobin tayininin ortaya çıkardığı gibi kırmızı kan hücrelerinde bir yükselmeyi izlemiştir. Epoetin’in SC yolla uygulanmasının ardından, 3-4 gün içinde retikülosit sayısında artış izlenmiştir. Bu artışın, 8-11(13) günler civarında pik yaptığı ve 22. gün itibariyle taban seviyesine döndüğü belirtilmiştir. 1800 IU/kg’a kadar tek doz kullanımı için, retikulosit eğri altındaki alan (EAA) ve epoetin maruz kalımı arasında doğrusal bir ilişki bulunmaktadır. Epoetin’e verilen retikülosit yanıtında bireyler arası yüksek değişkenlik mevcuttur.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler: Protein yapısında olmasından dolayı, gastro-intestinal sistemde bozulması nedeniyle, parenteral yolla uygulanmalıdır. Emilim: Subkutan enjeksiyondan sonra epoetinin serum seviyeleri, intravenöz enjeksiyondan sonra elde edilen seviyelerden çok daha düşüktür, seviyeler yavaş yavaş artmakta ve dozdan 12 ile 18 saat sonra bir pik noktasına ulaşmaktadır. Subkutan enjeksiyondan sonra erişilen doruk noktası, her zaman intravenöz yol kullanılırken elde edilen doruğun çok altındadır (değerin yaklaşık 1/20'si). Dağılım: Epoetinin, plazma volümüne yaklaşan ya da geçen, dağılım hacmi (vücut ağırlığının %4-5’i kadar) ile tek kompartımana dağıldığı izlenmiştir. Birikim olmamıştır. Đlk enjeksiyondan 24 saat sonra ve son enjeksiyondan 24 saat sonra belirlenen seviyeler aynı kalmıştır. Biyotransformasyon:

Protein metabolizması genel olarak anlaşıldığından (ör. daha küçük peptitlere ve amino asitlere enzimatik olarak degradasyon), sitokrom P450’nin katıldığı bir biyotransformasyon beklenmemektedir. Eliminasyon: Multipl doz intravenöz uygulamadan sonra yapılan eritropoietin ölçümleri, sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 4 saatlik bir yarılanma ömrü ve böbrek yetmezliği olan hastalarda yaklaşık 5 saatlik bir yarılanma ömrü olduğunu göstermiştir. Çocuklarda yaklaşık 6 saatlik bir yarılanma ömrü bildirilmiştir. Subkutan yol için yarılanma ömrünü değerlendirmek zordur ve yaklaşık 24 saat olduğu tahmin edilmektedir. Subkutan enjekte edilen eritropoietinin biyoyararlanımı, intravenöz tıbbi ürününkinden çok daha düşüktür ve yaklaşık olarak %20’dir. Doğrusal/ doğrusal olmayan durum: 1800 IU/kg’a kadar tek doz kullanımı için, retikülosit eğri altındaki alan (EAA) ve epoetin maruz kalımı arasında doğrusal bir ilişki bulunmaktadır. Hastalardaki karakteristik özellikler Cinsiyet: Kadınlarda kullanımı esnasında 4.6. Gebelik ve laktasyon bölümündeki uyarıların göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Böbrek yetmezliği: EPOBEL, kronik böbrek hastalarında görülen semptomatik aneminin tedavisinde kullanıldığından, kısa ürün bilgilerinin tamamı bu hasta grubuna yönelik bilgiler içermektedir. Bu sebeple, bu bölümde böbrek yetmezliği olan hastalar için ayrıca özel bilgi verilmemektedir. Karaciğer yetmezliği: Kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolizma yavaşlamış olduğu için dikkatli kullanılması gerektiği bildirilmiştir. Pediyatrik popülasyon: Çocuklarda dozun ayarlanması gerekmektedir. 4.2. Pediatrik popülasyon bölümüne bakınız. Çocuklarda yaklaşık 6 saatlik bir yarılanma ömrü bildirilmiştir. Geriyatrik popülasyon: EPOBEL’in geriyatrik hastalar üzerindeki güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir. Geriyatrik hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Epoetin alfanın yarı ömrü, erişkin ve yaşlı hastalarda benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Köpekler ve sıçanlarda (maymunlarda yapılmamıştır) yapılan bazı klinik öncesi toksikoloji çalışmalarında, eritropoietin tedavisinin, subklinik kemik iliği fibrozisi ile ilişkili olabileceği

düşünülmüştür (kemik iliği fibrozu insanlarda kronik böbrek yetmezliğinin bilinen bir komplikasyonudur ve sekonder hiperparatiroidizm veya bilinmeyen etkenlerle ilişkilendirilebilir). Epoetinle 3 yıl boyunca tedavi edilen diyaliz hastalarında yapılmış bir çalışmada, kemik iliği fibrozisi sıklığının eritropoeitinle tedavi edilmemiş, eşleştirilmiş hemodiyaliz hasta grubuna göre artmadığı gösterilmiştir. Deney hayvanları üzerinde yapılan çalışmalarda, epoetin önerilen haftalık insan dozunun yaklaşık 20 katı haftalık dozda verildiğinde, fetal vücut ağırlığını azalttığı, kemikleşmeyi geciktirdiği ve fetal mortaliteyi arttırdığı gösterilmiştir. Bu değişiklikler, annenin vücut ağırlığının artışındaki azalma açısından sekonder olarak değerlendirilmiştir. Eritropoietin, bakteriyel ve memeli hücre kültürü mutajenisite testlerinde ve farelerde yapılan bir in vivo mikronükleus testinde herhangi bir değişiklik göstermemiştir.

6. FARMASÖTĐK ÖZELLĐKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Sodyum monohidrojen fosfat dihidrat Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Sodyum klorür Kalsiyum klorür dihidrat Polisorbat 20 Glisin Lösin Đzolösin Treonin Glutamik asit Fenilalanin Enjeksiyonluk su Sodyum hidroksit (pH ayarlayıcısı) Hidroklorik asit (pH ayarlayıcısı) 6.2. Geçimsizlikler Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü 24 ay. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler Buzdolabında muhafaza ediniz (2°C ile 8°C arasında). Dondurmayınız. Donmuş ürünü çözüp kullanmayınız. Işıktan korumak için ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği Sabit çelik enjeksiyon iğneli ve PTFE kaplamalı piston tıpalı kullanıma hazır Tip 1 cam enjektör Her kullanıma hazır enjektör 0.6 mL enjeksiyonluk çözelti içerir. Ürün 1 ve 6 adet kullanıma hazır enjektör içeren iki farklı ambalajda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHĐBĐ NOBEL ĐLAÇ PAZARLAMA VE SANAYĐĐ LTD. ŞTĐ. Đnkılap Mah. Akçakoca Sok. No:10 Ümraniye 34768 ĐSTANBUL 8. RUHSAT NUMARASI 129/37 9. ĐLK RUHSAT TARĐHĐ / RUHSAT YENĐLEME TARĐHĐ Đlk ruhsat tarihi: 13.11.2009 Ruhsat yenileme tarihi: 10.KÜB’ÜN YENĐLENME TARĐHĐ

1. BEŞERĐ TIBBĐ ÜRÜNÜN ADI EPOBEL 5000 IU/ 0.5mL I.V. steril kullanıma hazır enjektör

2. KALĐTATĐF VE KANTĐTATĐF BĐLEŞĐM Etkin madde: 0.5 mL enjeksiyonluk çözelti içeren steril kullanıma hazır enjektör; 5000 uluslararası birim (IU) epoetin zeta* (rekombinant insan eritropoietini) içerir. *Rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiştir. Yardımcı maddeler: Fenilalanin Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Sodyum monohidrojen fosfat dihidrat Sodyum klorür Sodyum hidroksit 0.1 N 0.250 mg 0.650 mg 2.80 mg 1.090 mg (pH ayarlayıcısı)

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTĐK FORM Enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Berrak, renksiz çözelti

4. KLĐNĐK ÖZELLĐKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar • • • • Antianemiktir. Diyalize giren hastalarda kronik böbrek yetmezliği ile ilgili anemi (renal anemi) tedavisi, Prediyaliz hastalarında semptomatik renal anemi tedavisi, Bu ilaçların kullanımında hedef hemoglobin (Hb) düzeyi 11-12 g/dL’dir. Hedef hemoglobin Hb > 12 g/dL üzerine çıkarılmamalıdır. Bu ilaçlar Hb=12 g/dL olunca kesilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli EPOBEL ile tedavi, yukarıdaki endikasyonlara sahip hastaların tedavisinde deneyim sahibi olan hekimlerin denetiminde başlatılmalıdır. Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi: • Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda semptomatik aneminin tedavisi:

EPOBEL, kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda intravenöz yolla verilmelidir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Amaçlanan hemoglobin konsantrasyonu 11 ile 12 g/dL (6.83 – 7.45 mmol/L) arasındadır; ancak pediyatrik hastalarda hemoglobin konsantrasyonu 9.5 ile 11 g/dL (5.9- 6.83 mmol/L) arasında olmalıdır. Hemoglobin konsantrasyonunun üst limiti (12 g/dL (7.45 mmol/L)) aşılmamalıdır. Anemi semptom ve sekelleri yaş, cinsiyet ve hastalığın durumuna göre değişebilir. Hekimin, her bir hastanın klinik gelişimini ve koşullarını incelemesi gereklidir. EPOBEL, hemoglobin konsantrasyonlarını 12 g/dL (7.45 mmol/L)’den daha yüksek olmayacak şekilde arttırmak için intravenöz yolla uygulanmalıdır. Bireysel değişkenlikten dolayı, hastada bireysel hemoglobin değerleri, istenilen düzeylerin zaman zaman altında veya üstünde gözlemlenebilir. Hemoglobin için hedef düzeyler olan 11 g/dL (6.83mmol/L)- 12 g/dL (7.45mmol/L) arası değerler göz önünde bulundurularak, doz ayarlaması yoluyla hemoglobin değişkenliğinin kontrolü sağlanır. Sürekli olarak 12 g/dL’den daha yüksek seyreden hemoglobin seviyelerinden kaçınılmalıdır: 12 g/dL (7.45mmol/L)’yi geçen hemoglobin seviyeleri için uygun doz ayarlaması aşağıda belirtilmiştir. Hemoglobin seviyelerinde 4 haftadan fazla bir süre ile 2 g/dL (1.25 mmol/L)’den yüksek bir artıştan kaçınılmalıdır. Eğer böyle bir durumla karşılaşılırsa, uygun doz ayarlaması, belirtildiği gibi yapılmalıdır. Onaylanmış en düşük EPOBEL dozu ile anemi semptomlarının uygun şekilde kontrolünün sağlandığından emin olmak için, hastalar yakından izlenmelidir. Şu an ESA (eritropoez stimüle eden ilaçlar) ile tedavi gören hastalar için bu ilaca geçiş: Tedavide, biyobenzer olduğu kanıtlanmış olan Epoetin zeta ile epoetin alfa’nın değiştirilmesi ve diğer 1. jenerasyon epoetinlerden (alfa, beta, zeta) EPOBEL’e geçilmesi, terapötik olarak uygundur. Ancak EPOBEL’den moleküler yapı bakımından tamamen farklı olan 2.jenerasyon ürünlere (darbepoetin ya da PEG-Epoetin beta) geçiş ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Kronik böbrek yetmezliği ve klinik olarak belirgin iskemik kalp hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda idame hemoglobin konsantrasyonu hedef hemoglobin konsantrasyonunun üst sınırını aşmamalıdır.

- Erişkin hemodiyaliz hastaları: Tedavi iki aşama halindedir: 1. Düzeltme aşaması: Đntravenöz yoldan haftada 3 kez 50 IU/kg. Doz ayarlaması gerekli olduğunda bu işlem en az dört hafta süren adımlarla yapılmalıdır. Her adımda, dozdaki artış veya azalma haftada 3 kez 25 IU/kg olmalıdır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin değerlerini istenen seviyelerde idame etmek için doz ayarlanması: (11 ile 12 g/dL (6.83-7.45 mmol/L) arasında) Đdame dozu, her bir kronik böbrek yetmezliği hastası için bireyselleştirilmelidir. Önerilen toplam haftalık doz, 75 ve 300 IU/kg’dır. Mevcut klinik veriler, başlangıç hemoglobin seviyeleri çok düşük olan (< 6 g/dL veya 8 g/dL veya > 5 mmol/L) hastalara göre daha yüksek idame dozlarına ihtiyaç duyabileceklerini göstermektedir.

-Erişkin periton diyalizi hastaları: Tedavi iki aşama halindedir: 1. Düzeltme aşaması: Başlangıç dozu intravenöz yolla haftada 2 kez 50 IU/kg’dır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin değerlerini istenen seviyelerde tutmak için doz ayarı: 11 ile 12 g/dL (6.83-7.45 mmol/L) arasında. Đdame dozu haftada 2 kez, 2 eşit dozda, 25 ile 50 IU/kg arasındadır.

- Erişkin prediyaliz hastaları (Son dönem böbrek yetmezliği olan erişkin hastalar) Tedavi iki aşama halindedir: 1. Düzeltme aşaması: Başlangıç dozu intravenöz yolla haftada 3 kez 50 IU/kg’dır. Gerekli olduğunda hedef hemoglobin konsantrasyonuna (11-12 g/dL [6.837.45 mmol/L]) ulaşılıncaya kadar en az dört haftalık aralıklarla haftada 3 kez 25 IU/kg’lık artışlarla doz ayarlaması yapılmalıdır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin değerlerini istenen seviyelerde tutmak için doz ayarı: 11 ile 12 g/dL arasında (6.83-7.45 mmol/L). Đdame dozu, haftada 3 kez, 17 ile 33 IU/kg arasında

Maksimum doz haftada 3 kez 200 IU/kg’ı aşmamalıdır.

Uygulama şekli: Đntravenöz enjeksiyonla uygulanır.

Doz, toplam doza bağlı olarak en az 1-5 dakika boyunca verilmelidir. Hemodiyaliz hastalarında diyaliz hattındaki uygun bir venöz kanaldan, diyaliz sırasında bir bolus enjeksiyon verilebilir. Alternatif olarak enjeksiyon, fistül iğnesi yoluyla diyaliz sonunda da verilebilir. Bunu takiben tüpü temizlemek ve tıbbi ürünün sirkülasyona tam olarak ulaşmasını sağlamak için 10 mL sodyum klorür (9 mg/mL (%0.9) enjeksiyonluk çözelti) verilmelidir. Tedaviye “grip benzeri” semptomlarla tepki veren hastalarda daha yavaş bir enjeksiyon tercih edilir. EPOBEL intravenöz infüzyonla uygulanmamalıdır. EPOBEL başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır (bkz. 6.2 Geçimsizlikler). EPOBEL için kullanım talimatları: 1. 2. Enjektör blisterden çıkarılır. Enjeksiyonluk çözelti, berrak, renksiz olduğunu ve görünebilir partiküller içermediğini garantilemek için kontrol edilmelidir. Koruyucu tıpa, enjeksiyon iğnesinden çıkarılır. Enjektör dikey tutularak ve piston hafifçe yukarı doğru bastırılarak hava çıkarılır. Enjektör artık kullanıma hazırdır.

3.

4.

EPOBEL aşağıdaki koşullarda kullanılmamalıdır: • • • Blister yapışmamışsa veya başka bir biçimde hasarlıysa, Sıvı, renkliyse veya içinde partiküllerin yüzdüğünü görürseniz, Açılmamış blisterde kullanıma hazır enjektörden sıvı sızması veya yoğunlaşma görülüyorsa, Kazayla dondurulmuşsa,

•

Bu tıbbi ürün yalnızca tek kullanımlıktır. Çalkalamayınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

EPOBEL kronik böbrek hastalarında, görülen semptomatik aneminin tedavisinde kullanıldığından, kısa ürün bilgilerinin tamamı bu hasta grubuna yönelik bilgiler içermektedir. Bu sebeple, bu bölümde böbrek yetmezlikli hastalar için ayrıca özel bir bilgi verilmemektedir. Kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Pediyatrik popülasyon: – Pediyatrik hemodiyaliz hastaları: Tedavi iki aşamada yapılır: 1. Düzeltme aşaması: Đntravenöz yoldan haftada 3 kez 50 IU/kg. Gerekli olduğunda, hedef hemoglobin konsantrasyonuna (9.5- 11 g/dL (5.90- 6.83 mmol/L)) ulaşılıncaya kadar, en az 4 haftalık aralıklarla, haftada 3 kez, 25 IU/kg’lık artışlarla doz ayarlaması yapılmalıdır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin (Hb) değerlerini istenen seviyelerde idame ettirmek için doz ayarı: Hb 9.5 ile 11 g/dL (5.9- 6.83 mmol/L) arasında.

Genel olarak vücut ağırlığı 30 kg’ın altındaki çocuklar ve ergenler, 30 kg’ın üstündeki erişkinler ve çocuklardan daha yüksek idame dozlarına ihtiyaç duyarlar. Aşağıdaki idame dozları klinik deneylerde 6 aylık tedaviden sonra gözlenmiştir. Doz (haftada 3 kez verilen IU/kg) Ağırlık (kg) 30 Ortalama 100 75 33 Olağan idame dozu 75-150 60-150 30-100

Mevcut klinik veriler, başlangıç hemoglobin seviyeleri çok düşük olan (< 6.83 g/dL veya 6.83 g/dL veya > 4.25 mmol/L) hastalara göre daha yüksek idame dozlarına ihtiyaç duyabileceklerini göstermektedir. Geriyatrik popülasyon: EPOBEL’in geriyatrik hastalar üzerindeki güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir. Geriyatrik hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

4.3 − − −

Kontrendikasyonlar Etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık Kontrol edilemeyen hipertansiyon Herhangi bir eritropoietinle tedaviden sonra Saf Eritrosit Aplazisi (PRCA) gelişen hastalar EPOBEL veya herhangi başka bir eritropoietin almamalıdır.

− −

−

Herhangi bir nedenle yeterli antitrombotik profilaksi alamayacak hastalar Otolog kan veriminde artış tedavisi öncesindeki ayda miyokardiyal infarktüs veya inme, unstabil angina pektoris, derin ven trombozu riski olan venöz tromboembolik hastalık geçmişi olan hastalar Kanser ve kansere bağlı anemilerde ve kanser kemoterapisine bağlı anemilerde ESA (Eritropoezis Stimüle edici ajanlar) ın kullanılmasının morbitide ve mortaliteyi arttırdığı gözlenmiştir. Bu nedenle; kanser, kansere bağlı ve kanser kemoterapisine bağlı anemilerde ESA (epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin alfa ve benzeri ajanlar) kontrendikedir. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.4 Genel:

Eritropoietin alan tüm hastalarda olduğu gibi kan basıncı EPOBEL ile tedavi sırasında artabilir. Kan basıncı EPOBEL ile tedaviden önce, tedavi başlangıcında ve sırasında; önceden epoietin ile tedavi edilmiş olan veya olmayan tüm hastalarda yakından izlenmeli ve yeterli biçimde kontrol edilmelidir. Antihipertansif tedaviyi eklemek veya artırmak gerekli olabilir. Kan basıncı iyi kontrol edilemezse EPOBEL tedavisi kesilmelidir. Hemoglobinopatileri bulunan, felçli, kanamalı veya yakın geçmişte transfüzyon gerektiren kanama hikayesi olan veya trombosit düzeyi 500 x 109/L üzerinde olan hastalarda EPOBEL tedavisinin güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Bu nedenle, bu hastalarda dikkatli olunmalıdır. Epoetinlerin sağlıklı insanlar tarafından suistimali hemoglobin değerinin aşırı yükselmesine yol açabilir. Bu yaşamı tehdit edici kardiyovasküler komplikasyonlara neden olabilir. EPOBEL epilepsi ve kronik karaciğer yetmezliği varsa dikkatli kullanılmalıdır. Eritropoietin ile tedavi sırasında normal aralık içindeki trombosit sayımında doza bağlı ortalama bir artış olabilir. Bu artış tedavi devam ederken geriler. Trombosit sayısının tedavinin ilk 8 haftası boyunca düzenli olarak izlenmesi önerilir. EPOBEL tedavisi başlamadan önce ve tedavi sırasında tüm diğer anemi nedenleri (demir eksikliği, hemoliz, kan kaybı, B12 vitamini veya folik asit eksiklikleri) düşünülmeli ve tedavi edilmelidir. Çoğu durumda serumdaki ferritin değerleri hematokritteki artışla eş zamanlı olarak düşer. Eritropoietin tedavisine en iyi yanıtı alabilmek için yeterli demir stoklarının olması garantilenmelidir: − Serum ferritin seviyeleri 100 ng/mL altında olan kronik böbrek yetmezliği hastaları veya transferrin doygunluğu %20’nin altında olan tüm hastalar için destekleyici demir tedavisi önerilir (örn. oral yolla 200-300 mg/gün (pediyatrik hastalar için 100-200 mg/gün)). Etkili eritropoiezin sağlanması için, tedaviden önce ve tedavi sırasında tüm hastaların demir durumu değerlendirilmelidir.

Cerrahi ortamda iyi kan yönetimi uygulamaları da her zaman kullanılmalıdır.

Kronik böbrek yetmezliği hastaları: Antikorların sebep olduğu Saf Eritrosit Aplazisi (PRCA) riski taşıyan hastalarda, EPOBEL’in subkutan kullanımı için immünojenisite verileri yeterli değildir. Bu nedenle renal anemisi olan hastalarda, tıbbi ürün intravenöz olarak uygulanmalıdır. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda idame hemoglobin konsantrasyonu 4.2’de önerildiği gibi hedef hemoglobin konsantrasyonunun üst sınırını aşmamalıdır. Klinik araştırmalarda, eritropoez stimule edici ajanların (ESA) kullanımı ile 12 g/dL’lik (7.45 mmol/L) hedef hemoglobin seviyesi aşıldığında ölüm ve ciddi kardiyovasküler olay görülme riskinde artış gözlenmiştir. Kontrollü klinik araştırmalar, hemoglobin konsantrasyonları anemi semptomlarının kontrolü için ve kan transfüzyonundan kaçınmak için gerekli seviyeye arttırıldığında, epoetinlerin kullanımının anlamlı yararları olduğunu göstermemiştir. Hemoglobin seviyeleri, istikrarlı bir seviye elde edilinceye kadar ve sonrasında da periyodik olarak düzenli bir biçimde ölçülmelidir. Hemoglobindeki artış oranı ayda yaklaşık olarak 1 g/dL (0.62 mmol/L) olmalı ve hipertansiyon geliştirme veya kötüleşme riskini en aza indirgemek için ayda 2 g/dL’yi (1.24 mmol/L) aşmamalıdır. Eritropoietin tedavisine yanıt yoksa, neden olabilecek etkenler aranmalıdır. Bu etkenler şunlardan oluşmaktadır: demir, folat veya B12 vitamini eksikliği, alüminyum zehirlenmesi; araya giren enfeksiyonlar; enflamatuar veya travmatik epizotlar; gizli kan kaybı; hemoliz ve herhangi nedenle kemik iliği fibrozu. Antikorların aracılık ettiği PRCA vakaları, subkutan yolla uygulanan eritropoietin alan kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda çok nadir bildirilmiştir. Artan transfüzyon ihtiyacıyla birlikte hemoglobinde bir düşüşle (ayda 1-2 g/dL) tanımlanan ani etkinlik eksikliği gelişen hastalarda retikülosit sayımı yapılmalı ve tedaviye cevapsızlığın tipik nedenleri (örn. demir, folat veya B12 vitamini eksikliği, alüminyum zehirlenmesi, enfeksiyon veya enflamasyon, kan kaybı ve hemoliz) araştırılmalıdır. Bir neden bulunmazsa PRCA tanısı için bir kemik iliği incelemesi düşünülmelidir. PRCA tanısı konursa EPOBEL tedavisi hemen kesilmelidir ve eritropoietine karşı oluşan antikorlar için test yapılması düşünülmelidir. Hastalar başka bir tıbbi ürüne geçirilmemelidir çünkü anti-eritropoietin antikorları diğer eritropoietinlerle çapraz reaksiyona girerler. Diğer PRCA nedenleri dışlanmalı ve uygun terapi başlatılmalıdır. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda, etkinlik eksikliğinin meydana geliş olasılığını saptamak için retikülosit sayımının düzenli olarak izlenmesi önerilir. Nadir vakalarda hiperkalemi gözlenmiştir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda aneminin düzeltilmesi, iştahın artmasına, potasyum ve protein alımına yol açabilir. Diyaliz reçetelerinin, üre, kreatinin ve potasyumun istenen aralıkta kalmasını sağlamak için periyodik olarak ayarlanması gerekebilir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda serum elektrolitleri izlenmelidir. Serum potasyum seviyesinde yükselme saptanırsa hiperkalemi düzeltilinceye kadar eritropoietin uygulamasının kesilmesi düşünülmelidir.

Hemodiyaliz hastalarında, eritropoietin tedavisi sırasında, hematokrit değerlerinin artması sonucu heparin dozunun sık sık arttırılması gerekebilir. Heparinizasyon optimumda değilse diyaliz sisteminde tıkanma mümkündür. Bugüne kadar mevcut olan bilgilere dayanarak, henüz diyalize girmeyen böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda, aneminin eritropoietinle düzeltilmesi böbrek yetmezliğinin ilerleme hızını artırmaz. Bu ilaç, fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilecek fenilalanin içerir. Bu ilaç, doz başına 1 mmol’den az sodyum (23 mg) içermektedir, yani aslında “sodyumsuz”dur. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri Eritropoietinle tedavinin diğer tıbbi ürünlerin metabolizmasını değiştirdiğini gösteren bir kanıt yoktur. Ancak siklosporin eritrositlere bağlandığından, diğer tıbbi ürünlerle etkileşimde bulunma potansiyeli vardır. Bu yüzden eritropoietin siklosporinle eşzamanlı olarak verilirse siklosporinin kan seviyeleri izlenmelidir ve hematokrit yükseldikçe siklosporin dozu ayarlanmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Özel popülasyonlarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda gebelik sonucu böbrek fonksiyonlarında azalma ve kan basıncında artma eğilimi görüleceğinden, EPOBEL kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Doğum kontrolünde kullanılan oral kontraseptif ilaçların hipertansiyona eğilimi arttırması nedeniyle, bu gibi hastalarda EPOBEL kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Gebelik dönemi Epoetin zeta’nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/ fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Ancak, fetal ağırlıkta bu sınıf ilaçlara bağlı olan geri dönüşlü bir azalma göstermektedir (bkz. bölüm 5.3). Đnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bu yüzden gebelik sırasında ilaç tedavisinin faydaları fetusda meydana gelebilecek muhtemel riske karşı incelenerek, gebelik döneminde kullanımında dikkatli olunmalıdır. Laktasyon dönemi Epoetin zeta’nın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EPOBEL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPOBEL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. Üreme yeteneği/Fertilite Üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik dışı veriler insanlara yönelik potansiyel bir risk ortaya koymamaktadır. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Araç ve makine kullanımı üzerinde bilinen bir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. Đstenmeyen etkiler EPOBEL biyolojik bir tıbbi üründür. EPOBEL ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilen veriler, diğer onaylanmış eritropoietinlerin güvenlilik profiline uygundur. Diğer onaylanmış eritropoietinlerle yapılan klinik deneylerden elde edilen sonuçlara dayanarak eritropoietinle tedavi edilen hastaların yaklaşık % 8’inin advers olay yaşaması beklenmektedir. Özellikle tedavi başlangıcında, baş ağrıları, eklem ağrıları, zayıflık duygusu, baş dönmesi ve yorgunluk gibi “grip benzeri” semptomlar meydana gelebilir. Eritropoietinle tedavi sırasında, özellikle kronik böbrek yetmezliği veya altta yatan malignitesi olan hastalarda bu istenmeyen etkiler gözlenmiştir. Bu istenmeyen etkiler arasında genellikle baş ağrısı (yaygın olmayan) ve kan basıncında doza bağımlı artış sayılabilir (yaygın). Ensefalopati benzeri semptomlar gösteren hipertansif kriz meydana gelebilir. Olası bir uyarı sinyali olarak ani saplanan migren benzeri baş ağrılarına dikkat edilmelidir. Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ile <1/100); seyrek (≥1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok seyrek: Trombositoz Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Baş ağrısı Deri ve deri altı doku hastalıkları Seyrek: Spesifik olmayan cilt döküntüsü Kalp- damar hastalıkları

Çok seyrek: Miyokardiyal iskemi, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler kazalar (serebral hemoraj ve serebral enfarktüs), geçici iskemik nöbetler, derin ven trombozu, arteriyel tromboz, pulmoner emboli, anevrizmalar, retinal tromboz ve yapay böbreğin pıhtılaşması gibi trombotik/vasküler olaylar. Erişkin ve pediyatrik hemodiyaliz hastaları, erişkin periton diyalizine giren hastalar ve henüz diyaliz görmeyen böbrek yetmezliği olan erişkin hastalar: Epoetin alfa ile tedavi sırasında en sık advers reaksiyon kan basıncında doza bağımlı bir artış veya mevcut hipertansiyonun ağırlaşmasıdır. Kan basıncındaki bu artışlar tıbbi ürünlerle tedavi edilebilir. Kan basıncının izlenmesi özellikle tedavi başlangıcında önerilmektedir. Aşağıdaki reaksiyonlar da normal veya kan basıncı düşük olan az sayıda hastada meydana gelmiştir: Sinir sistemi hastalıkları Seyrek: Ensefalopati benzeri semptomlarla seyreden (örn. baş ağrıları ve konfüzyon) hipertansif kriz ve yaygın tonoklonal nöbetler. Olası bir uyarı sinyali olarak, ani–keskin migren benzeri baş ağrılarına özellikle dikkat edilmelidir. Özellikle de hipotansiyona eğilimi olan veya arteriyovenöz fistüler komplikasyonlar (örn. stenozlar, anevrizmalar, vs.) gösteren hastalarda şant trombozları ortaya çıkabilir. Bu hastalarda asetilsalisilik asit uygulaması gibi yöntemlerle tromboz profilaksisi ve erken şant revizyonu önerilmektedir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi Eritropoietinin tedavi aralığı çok geniştir. Eritropoietinin aşırı dozu, hormonun farmakolojik etkilerinin uzantıları olan etkiler üretebilir. Aşırı yüksek hemoglobin seviyeleri meydana gelirse flebotomi yapılabilir. Gerektiğinde ilave destekleyici bakım sağlanmalıdır. Hemoglobin düzeylerinin aşırı olması durumunda, geçici olarak EPOBEL verilmemelidir.

5. FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Antianemik preparatlar, eritropoietin ATC kodu: B03XA01 Etki mekanizması: Eritropoietin, mitoz stimüle edici bir faktör ve farklılaştırıcı bir hormon olarak, kök hücre prekürsörlerinden alyuvar oluşumunu stimüle eden bir glikoproteindir.

Eritropoietinin moleküler ağırlığı 32.000-40.000 dalton’dur. Molekülün protein kısmı, toplam moleküler ağırlığa yaklaşık %58 katkıda bulunur ve 165 amino asitten oluşur. Dört karbonhidrat zinciri üç N-glikosidik bağ ve bir O-glikosidik bağ üzerinden proteine bağlanmıştır. Epoetin zeta, anemik hastaların idrarından izole edilmiş endojen insan eritropoietin ile aminoasit diziliminde özdeş bulunmuş olup, karbonhidrat bileşiminde benzerdir. Eritropoietinin biyolojik etkililiği, çeşitli in vivo hayvan modellerinde gösterilmiştir (normal ve anemik sıçanlarda, polisitemik farelerde). Eritropoietin uygulamasından sonra hem Hb değerleri hem de retikülosit sayımları 59Fe-inkorporasyon hızı ile birlikte artmaktadır. Đn vitro olarak eritropoietinle inkübasyondan sonra (fare dalak hücresi kültürü), eritroid nüveli dalak hücrelerinde 3H timidin inkorporasyonunun arttığı bulunmuştur. Eritropoietinin spesifik olarak eritropoiezisi stimüle edip, lökopoezisi etkilemediği, insan kemik iliği hücrelerinin hücre kültürü çalışmalarıyla gösterilebilir. Eritropoietinin kemik iliği hücreleri üzerine sitotoksik etkisi saptanamamıştır. Eritropoietin, diğer hematopoietik büyüme faktörlerinde olduğu gibi, insan endoteliyal hücreleri üzerinde in vitro stimüle edici özellikler göstermiştir. Klinik araştırmalar: Epoetin’in IV uygulamasını takiben, farmakodinamiği ilk 2 hafta içinde retikülosit sayısında bir artış gösterir. Bu artış, 2-6 hafta içinde hematokrit ve hemoglobin tayininin ortaya çıkardığı gibi kırmızı kan hücrelerinde bir yükselmeyi izlemiştir. Epoetin’in SC yolla uygulanmasının ardından, 3-4 gün içinde retikülosit sayısında artış izlenmiştir. Bu artışın, 8-11(13) günler civarında pik yaptığı ve 22. gün itibariyle taban seviyesine döndüğü belirtilmiştir. 1800 IU/kg’a kadar tek doz kullanımı için, retikulosit eğri altındaki alan (EAA) ve epoetin maruz kalımı arasında doğrusal bir ilişki bulunmaktadır. Epoetin’e verilen retikülosit yanıtında bireyler arası yüksek değişkenlik mevcuttur.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler: Protein yapısında olmasından dolayı, gastro-intestinal sistemde bozulması nedeniyle, parenteral yolla uygulanmalıdır. Emilim: Subkutan enjeksiyondan sonra epoetinin serum seviyeleri, intravenöz enjeksiyondan sonra elde edilen seviyelerden çok daha düşüktür, seviyeler yavaş yavaş artmakta ve dozdan 12 ile 18 saat sonra bir pik noktasına ulaşmaktadır. Subkutan enjeksiyondan sonra erişilen doruk noktası, her zaman intravenöz yol kullanılırken elde edilen doruğun çok altındadır (değerin yaklaşık 1/20'si). Dağılım: Epoetinin, plazma volümüne yaklaşan ya da geçen, dağılım hacmi (vücut ağırlığının %4-5’i kadar) ile tek kompartımana dağıldığı izlenmiştir. Birikim olmamıştır. Đlk enjeksiyondan 24 saat sonra ve son enjeksiyondan 24 saat sonra belirlenen seviyeler aynı kalmıştır.

Biyotransformasyon: Protein metabolizması genel olarak anlaşıldığından (ör. daha küçük peptitlere ve amino asitlere enzimatik olarak degradasyon), sitokrom P450’nin katıldığı bir biyotransformasyon beklenmemektedir. Eliminasyon: Multipl doz intravenöz uygulamadan sonra yapılan eritropoietin ölçümleri, sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 4 saatlik bir yarılanma ömrü ve böbrek yetmezliği olan hastalarda yaklaşık 5 saatlik bir yarılanma ömrü olduğunu göstermiştir. Çocuklarda yaklaşık 6 saatlik bir yarılanma ömrü bildirilmiştir. Subkutan yol için yarılanma ömrünü değerlendirmek zordur ve yaklaşık 24 saat olduğu tahmin edilmektedir. Subkutan enjekte edilen eritropoietinin biyoyararlanımı, intravenöz tıbbi ürününkinden çok daha düşüktür ve yaklaşık olarak %20’dir. Doğrusal/ doğrusal olmayan durum: 1800 IU/kg’a kadar tek doz kullanımı için, retikülosit eğri altındaki alan (EAA) ve epoetin maruz kalımı arasında doğrusal bir ilişki bulunmaktadır. Hastalardaki karakteristik özellikler Cinsiyet: Kadınlarda kullanımı esnasında 4.6. Gebelik ve laktasyon bölümündeki uyarıların göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Böbrek yetmezliği: EPOBEL, kronik böbrek hastalarında görülen semptomatik aneminin tedavisinde kullanıldığından, kısa ürün bilgilerinin tamamı bu hasta grubuna yönelik bilgiler içermektedir. Bu sebeple, bu bölümde böbrek yetmezliği olan hastalar için ayrıca özel bilgi verilmemektedir. Karaciğer yetmezliği: Kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolizma yavaşlamış olduğu için dikkatli kullanılması gerektiği bildirilmiştir. Pediyatrik popülasyon: Çocuklarda dozun ayarlanması gerekmektedir. 4.2. Pediatrik popülasyon bölümüne bakınız. Çocuklarda yaklaşık 6 saatlik bir yarılanma ömrü bildirilmiştir. Geriyatrik popülasyon: EPOBEL’in geriyatrik hastalar üzerindeki güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir. Geriyatrik hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Epoetin alfanın yarı ömrü, erişkin ve yaşlı hastalarda benzerdir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Köpekler ve sıçanlarda (maymunlarda yapılmamıştır) yapılan bazı klinik öncesi toksikoloji çalışmalarında, eritropoietin tedavisinin, subklinik kemik iliği fibrozisi ile ilişkili olabileceği

düşünülmüştür (kemik iliği fibrozu insanlarda kronik böbrek yetmezliğinin bilinen bir komplikasyonudur ve sekonder hiperparatiroidizm veya bilinmeyen etkenlerle ilişkilendirilebilir). Epoetinle 3 yıl boyunca tedavi edilen diyaliz hastalarında yapılmış bir çalışmada, kemik iliği fibrozisi sıklığının eritropoeitinle tedavi edilmemiş, eşleştirilmiş hemodiyaliz hasta grubuna göre artmadığı gösterilmiştir. Deney hayvanları üzerinde yapılan çalışmalarda, epoetin önerilen haftalık insan dozunun yaklaşık 20 katı haftalık dozda verildiğinde, fetal vücut ağırlığını azalttığı, kemikleşmeyi geciktirdiği ve fetal mortaliteyi arttırdığı gösterilmiştir. Bu değişiklikler, annenin vücut ağırlığının artışındaki azalma açısından sekonder olarak değerlendirilmiştir. Eritropoietin, bakteriyel ve memeli hücre kültürü mutajenisite testlerinde ve farelerde yapılan bir in vivo mikronükleus testinde herhangi bir değişiklik göstermemiştir.

6. FARMASÖTĐK ÖZELLĐKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Sodyum monohidrojen fosfat dihidrat Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Sodyum klorür Kalsiyum klorür dihidrat Polisorbat 20 Glisin Lösin Đzolösin Treonin Glutamik asit Fenilalanin Enjeksiyonluk su Sodyum hidroksit (pH ayarlayıcısı) Hidroklorik asit (pH ayarlayıcısı) 6.2. Geçimsizlikler Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrü 24 ay. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler Buzdolabında muhafaza ediniz (2°C ile 8°C arasında). Dondurmayınız. Donmuş ürünü çözüp kullanmayınız. Işıktan korumak için ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği Sabit çelik enjeksiyon iğneli ve PTFE kaplamalı piston tıpalı kullanıma hazır Tip 1 cam enjektör Her kullanıma hazır enjektör 0.5 mL enjeksiyonluk çözelti içerir. Ürün 1 ve 6 adet kullanıma hazır enjektör içeren iki farklı ambalajda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHĐBĐ NOBEL ĐLAÇ PAZARLAMA VE SANAYĐĐ LTD. ŞTĐ. Đnkılap Mah. Akçakoca Sok. No:10 Ümraniye 34768 ĐSTANBUL 8. RUHSAT NUMARASI 129/38 9. ĐLK RUHSAT TARĐHĐ / RUHSAT YENĐLEME TARĐHĐ Đlk ruhsat tarihi: 13.11.2009 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENĐLENME TARĐHĐ

Arananlar:

• epobel 5000 vücüda faydası

1. BEŞERĐ TIBBĐ ÜRÜNÜN ADI EPOBEL 4000 IU/ 0.4mL I.V. steril kullanıma hazır enjektör

2. KALĐTATĐF VE KANTĐTATĐF BĐLEŞĐM Etkin madde: 0.4 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör; 4000 uluslararası birim (IU) epoetin zeta* (rekombinant insan eritropoietini) içerir. *Rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiştir. Yardımcı maddeler: Fenilalanin Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Sodyum monohidrojen fosfat dihidrat Sodyum klorür Sodyum hidroksit 0.1 N 0.200 mg 0.520 mg 2.240 mg 0.872 mg (pH ayarlayıcısı)

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTĐK FORM Enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Berrak, renksiz çözelti

4. KLĐNĐK ÖZELLĐKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar • • • • Antianemiktir. Diyalize giren hastalarda kronik böbrek yetmezliği ile ilgili anemi (renal anemi) tedavisi, Prediyaliz hastalarında semptomatik renal anemi tedavisi, Bu ilaçların kullanımında hedef hemoglobin (Hb) düzeyi 11-12 g/dL’dir. Hedef hemoglobin Hb > 12 g/dL üzerine çıkarılmamalıdır. Bu ilaçlar Hb=12 g/dL olunca kesilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli EPOBEL ile tedavi, yukarıdaki endikasyonlara sahip hastaların tedavisinde deneyim sahibi olan hekimlerin denetiminde başlatılmalıdır. Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi: • Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda semptomatik aneminin tedavisi:

EPOBEL, kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda intravenöz yolla verilmelidir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Amaçlanan hemoglobin konsantrasyonu 11 ile 12 g/dL (6.83 – 7.45 mmol/L) arasındadır; ancak pediyatrik hastalarda hemoglobin konsantrasyonu 9.5 ile 11 g/dL (5.9- 6.83 mmol/L) arasında olmalıdır. Hemoglobin konsantrasyonunun üst limiti (12 g/dL (7.45 mmol/L)) aşılmamalıdır. Anemi semptom ve sekelleri yaş, cinsiyet ve hastalığın durumuna göre değişebilir. Hekimin, her bir hastanın klinik gelişimini ve koşullarını incelemesi gereklidir. EPOBEL, hemoglobin konsantrasyonlarını 12 g/dL (7.45 mmol/L)’den daha yüksek olmayacak şekilde arttırmak için intravenöz yolla uygulanmalıdır. Bireysel değişkenlikten dolayı, hastada bireysel hemoglobin değerleri, istenilen düzeylerin zaman zaman altında veya üstünde gözlemlenebilir. Hemoglobin için hedef düzeyler olan 11 g/dL (6.83mmol/L)- 12 g/dL (7.45mmol/L) arası değerler göz önünde bulundurularak, doz ayarlaması yoluyla hemoglobin değişkenliğinin kontrolü sağlanır. Sürekli olarak 12 g/dL’den daha yüksek seyreden hemoglobin seviyelerinden kaçınılmalıdır: 12 g/dL (7.45mmol/L)’yi geçen hemoglobin seviyeleri için uygun doz ayarlaması aşağıda belirtilmiştir. Hemoglobin seviyelerinde 4 haftadan fazla bir süre ile 2 g/dL (1.25 mmol/L)’den yüksek bir artıştan kaçınılmalıdır. Eğer böyle bir durumla karşılaşılırsa, uygun doz ayarlaması, belirtildiği gibi yapılmalıdır. Onaylanmış en düşük EPOBEL dozu ile anemi semptomlarının uygun şekilde kontrolünün sağlandığından emin olmak için, hastalar yakından izlenmelidir. Şu an ESA (eritropoez stimüle eden ilaçlar) ile tedavi gören hastalar için bu ilaca geçiş: Tedavide, biyobenzer olduğu kanıtlanmış olan Epoetin zeta ile epoetin alfa’nın değiştirilmesi ve diğer 1. jenerasyon epoetinlerden (alfa, beta, zeta) EPOBEL’e geçilmesi, terapötik olarak uygundur. Ancak EPOBEL’den moleküler yapı bakımından tamamen farklı olan 2.jenerasyon ürünlere (darbepoetin ya da PEG-Epoetin beta) geçiş ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Kronik böbrek yetmezliği ve klinik olarak belirgin iskemik kalp hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda idame hemoglobin konsantrasyonu hedef hemoglobin konsantrasyonunun üst sınırını aşmamalıdır. – Erişkin hemodiyaliz hastaları: Tedavi iki aşama halindedir: 1. Düzeltme aşaması: Đntravenöz yoldan haftada 3 kez 50 IU/kg. Doz ayarlaması gerekli olduğunda bu işlem en az dört hafta süren adımlarla yapılmalıdır. Her adımda, dozdaki artış veya azalma haftada 3 kez 25 IU/kg olmalıdır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin değerlerini istenen seviyelerde idame etmek için doz ayarlanması: (11 ile 12 g/dL (6.83-7.45 mmol/L) arasında) Đdame dozu, her bir kronik böbrek yetmezliği hastası için bireyselleştirilmelidir. Önerilen toplam haftalık doz, 75 ve 300 IU/kg’dır. Mevcut klinik veriler, başlangıç hemoglobin seviyeleri çok düşük olan (< 6 g/dL veya 8 g/dL veya > 5 mmol/L) hastalara göre daha yüksek idame dozlarına ihtiyaç duyabileceklerini göstermektedir.

-Erişkin periton diyalizi hastaları: Tedavi iki aşama halindedir: 1. Düzeltme aşaması: Başlangıç dozu intravenöz yolla haftada 2 kez 50 IU/kg’dır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin değerlerini istenen seviyelerde tutmak için doz ayarı: 11 ile 12 g/dL (6.83-7.45 mmol/L) arasında. Đdame dozu haftada 2 kez, 2 eşit dozda, 25 ile 50 IU/kg arasındadır.

- Erişkin prediyaliz hastaları (Son dönem böbrek yetmezliği olan erişkin hastalar) Tedavi iki aşama halindedir: 1. Düzeltme aşaması: Başlangıç dozu intravenöz yolla haftada 3 kez 50 IU/kg’dır. Gerekli olduğunda hedef hemoglobin konsantrasyonuna (11-12 g/dL [6.837.45 mmol/L]) ulaşılıncaya kadar en az dört haftalık aralıklarla haftada 3 kez 25 IU/kg’lık artışlarla doz ayarlaması yapılmalıdır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin değerlerini istenen seviyelerde tutmak için doz ayarı: 11 ile 12 g/dL arasında (6.83-7.45 mmol/L). Đdame dozu, haftada 3 kez, 17 ile 33 IU/kg arasında

Maksimum doz haftada 3 kez 200 IU/kg’ı aşmamalıdır.

Uygulama şekli: Đntravenöz enjeksiyonla uygulanır. Doz, toplam doza bağlı olarak en az 1-5 dakika boyunca verilmelidir. Hemodiyaliz hastalarında diyaliz hattındaki uygun bir venöz kanaldan, diyaliz sırasında bir bolus enjeksiyon verilebilir. Alternatif olarak enjeksiyon, fistül iğnesi yoluyla diyaliz sonunda da verilebilir. Bunu takiben tüpü temizlemek ve tıbbi ürünün sirkülasyona tam olarak ulaşmasını sağlamak için 10 mL sodyum klorür (9 mg/mL (%0.9) enjeksiyonluk çözelti) verilmelidir. Tedaviye “grip benzeri” semptomlarla tepki veren hastalarda daha yavaş bir enjeksiyon tercih edilir. EPOBEL intravenöz infüzyonla uygulanmamalıdır. EPOBEL başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır (bkz. 6.2 Geçimsizlikler). EPOBEL için kullanım talimatları: 1. 2. Enjektör blisterden çıkarılır. Enjeksiyonluk çözelti, berrak, renksiz olduğunu ve görünebilir partiküller içermediğini garantilemek için kontrol edilmelidir. Koruyucu tıpa, enjeksiyon iğnesinden çıkarılır. Enjektör dikey tutularak ve piston hafifçe yukarı doğru bastırılarak hava çıkarılır. Enjektör artık kullanıma hazırdır.

3.

4.

EPOBEL aşağıdaki koşullarda kullanılmamalıdır: • • • Blister yapışmamışsa veya başka bir biçimde hasarlıysa, Sıvı, renkliyse veya içinde partiküllerin yüzdüğünü görürseniz, Açılmamış blisterde kullanıma hazır enjektörden sıvı sızması veya yoğunlaşma görülüyorsa, Kazayla dondurulmuşsa,

•

Bu tıbbi ürün yalnızca tek kullanımlıktır. Çalkalamayınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği: EPOBEL kronik böbrek hastalarında, görülen semptomatik aneminin tedavisinde kullanıldığından, kısa ürün bilgilerinin tamamı bu hasta grubuna yönelik bilgiler içermektedir. Bu sebeple, bu bölümde böbrek yetmezlikli hastalar için ayrıca özel bir bilgi verilmemektedir. Kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Pediyatrik popülasyon: – Pediyatrik hemodiyaliz hastaları: Tedavi iki aşamada yapılır: 1. Düzeltme aşaması: Đntravenöz yoldan haftada 3 kez 50 IU/kg. Gerekli olduğunda, hedef hemoglobin konsantrasyonuna (9.5- 11 g/dL (5.90- 6.83 mmol/L)) ulaşılıncaya kadar, en az 4 haftalık aralıklarla, haftada 3 kez, 25 IU/kg’lık artışlarla doz ayarlaması yapılmalıdır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin (Hb) değerlerini istenen seviyelerde idame ettirmek için doz ayarı: Hb 9.5 ile 11 g/dL (5.9- 6.83 mmol/L) arasında.

Genel olarak vücut ağırlığı 30 kg’ın altındaki çocuklar ve ergenler, 30 kg’ın üstündeki erişkinler ve çocuklardan daha yüksek idame dozlarına ihtiyaç duyarlar. Aşağıdaki idame dozları klinik deneylerde 6 aylık tedaviden sonra gözlenmiştir. Doz (haftada 3 kez verilen IU/kg) Ağırlık (kg) 30 Ortalama 100 75 33 Olağan idame dozu 75-150 60-150 30-100

Mevcut klinik veriler, başlangıç hemoglobin seviyeleri çok düşük olan (< 6.83 g/dL veya 6.83 g/dL veya > 4.25 mmol/L) hastalara göre daha yüksek idame dozlarına ihtiyaç duyabileceklerini göstermektedir. Geriyatrik popülasyon: EPOBEL’in geriyatrik hastalar üzerindeki güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir. Geriyatrik hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

4.3 − − − − −

Kontrendikasyonlar Etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık Kontrol edilemeyen hipertansiyon Herhangi bir eritropoietinle tedaviden sonra Saf Eritrosit Aplazisi (PRCA) gelişen hastalar EPOBEL veya herhangi başka bir eritropoietin almamalıdır. Herhangi bir nedenle yeterli antitrombotik profilaksi alamayacak hastalar Otolog kan veriminde artış tedavisi öncesindeki ayda miyokardiyal infarktüs veya inme, unstabil angina pektoris, derin ven trombozu riski olan venöz tromboembolik hastalık geçmişi olan hastalar Kanser ve kansere bağlı anemilerde ve kanser kemoterapisine bağlı anemilerde ESA (Eritropoezis Stimüle edici ajanlar) ın kullanılmasının morbitide ve mortaliteyi arttırdığı gözlenmiştir. Bu nedenle; kanser, kansere bağlı ve kanser kemoterapisine bağlı anemilerde ESA (epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin alfa ve benzeri ajanlar) kontrendikedir.

−

4.4 Genel:

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Eritropoietin alan tüm hastalarda olduğu gibi kan basıncı EPOBEL ile tedavi sırasında artabilir. Kan basıncı EPOBEL ile tedaviden önce, tedavi başlangıcında ve sırasında; önceden epoietin ile tedavi edilmiş olan veya olmayan tüm hastalarda yakından izlenmeli ve yeterli biçimde kontrol edilmelidir. Antihipertansif tedaviyi eklemek veya artırmak gerekli olabilir. Kan basıncı iyi kontrol edilemezse EPOBEL tedavisi kesilmelidir. Hemoglobinopatileri bulunan, felçli, kanamalı veya yakın geçmişte transfüzyon gerektiren kanama hikayesi olan veya trombosit düzeyi 500 x 109/L üzerinde olan hastalarda EPOBEL tedavisinin güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Bu nedenle, bu hastalarda dikkatli olunmalıdır. Epoetinlerin sağlıklı insanlar tarafından suistimali hemoglobin değerinin aşırı yükselmesine yol açabilir. Bu yaşamı tehdit edici kardiyovasküler komplikasyonlara neden olabilir. EPOBEL epilepsi ve kronik karaciğer yetmezliği varsa dikkatli kullanılmalıdır. Eritropoietin ile tedavi sırasında normal aralık içindeki trombosit sayımında doza bağlı ortalama bir artış olabilir. Bu artış tedavi devam ederken geriler. Trombosit sayısının tedavinin ilk 8 haftası boyunca düzenli olarak izlenmesi önerilir. EPOBEL tedavisi başlamadan önce ve tedavi sırasında tüm diğer anemi nedenleri (demir eksikliği, hemoliz, kan kaybı, B12 vitamini veya folik asit eksiklikleri) düşünülmeli ve tedavi edilmelidir. Çoğu durumda serumdaki ferritin değerleri hematokritteki artışla eş zamanlı olarak düşer. Eritropoietin tedavisine en iyi yanıtı alabilmek için yeterli demir stoklarının olması garantilenmelidir: − Serum ferritin seviyeleri 100 ng/mL altında olan kronik böbrek yetmezliği hastaları veya

transferrin doygunluğu %20’nin altında olan tüm hastalar için destekleyici demir tedavisi önerilir (örn. oral yolla 200-300 mg/gün (pediyatrik hastalar için 100-200 mg/gün)). Etkili eritropoiezin sağlanması için, tedaviden önce ve tedavi sırasında tüm hastaların demir durumu değerlendirilmelidir. Cerrahi ortamda iyi kan yönetimi uygulamaları da her zaman kullanılmalıdır.

Kronik böbrek yetmezliği hastaları: Antikorların sebep olduğu Saf Eritrosit Aplazisi (PRCA) riski taşıyan hastalarda, EPOBEL’in subkutan kullanımı için immünojenisite verileri yeterli değildir. Bu nedenle renal anemisi olan hastalarda, tıbbi ürün intravenöz olarak uygulanmalıdır. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda idame hemoglobin konsantrasyonu 4.2’de önerildiği gibi hedef hemoglobin konsantrasyonunun üst sınırını aşmamalıdır. Klinik araştırmalarda, eritropoez stimule edici ajanların (ESA) kullanımı ile 12 g/dL’lik (7.45 mmol/L) hedef hemoglobin seviyesi aşıldığında ölüm ve ciddi kardiyovasküler olay görülme riskinde artış gözlenmiştir. Kontrollü klinik araştırmalar, hemoglobin konsantrasyonları anemi semptomlarının kontrolü için ve kan transfüzyonundan kaçınmak için gerekli seviyeye arttırıldığında, epoetinlerin kullanımının anlamlı yararları olduğunu göstermemiştir. Hemoglobin seviyeleri, istikrarlı bir seviye elde edilinceye kadar ve sonrasında da periyodik olarak düzenli bir biçimde ölçülmelidir. Hemoglobindeki artış oranı ayda yaklaşık olarak 1 g/dL (0.62 mmol/L) olmalı ve hipertansiyon geliştirme veya kötüleşme riskini en aza indirgemek için ayda 2 g/dL’yi (1.24 mmol/L) aşmamalıdır. Eritropoietin tedavisine yanıt yoksa, neden olabilecek etkenler aranmalıdır. Bu etkenler şunlardan oluşmaktadır: demir, folat veya B12 vitamini eksikliği, alüminyum zehirlenmesi; araya giren enfeksiyonlar; enflamatuar veya travmatik epizotlar; gizli kan kaybı; hemoliz ve herhangi nedenle kemik iliği fibrozu. Antikorların aracılık ettiği PRCA vakaları, subkutan yolla uygulanan eritropoietin alan kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda çok nadir bildirilmiştir. Artan transfüzyon ihtiyacıyla birlikte hemoglobinde bir düşüşle (ayda 1-2 g/dL) tanımlanan ani etkinlik eksikliği gelişen hastalarda retikülosit sayımı yapılmalı ve tedaviye cevapsızlığın tipik nedenleri (örn. demir, folat veya B12 vitamini eksikliği, alüminyum zehirlenmesi, enfeksiyon veya enflamasyon, kan kaybı ve hemoliz) araştırılmalıdır. Bir neden bulunmazsa PRCA tanısı için bir kemik iliği incelemesi düşünülmelidir. PRCA tanısı konursa EPOBEL tedavisi hemen kesilmelidir ve eritropoietine karşı oluşan antikorlar için test yapılması düşünülmelidir. Hastalar başka bir tıbbi ürüne geçirilmemelidir çünkü anti-eritropoietin antikorları diğer eritropoietinlerle çapraz reaksiyona girerler. Diğer PRCA nedenleri dışlanmalı ve uygun terapi başlatılmalıdır. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda, etkinlik eksikliğinin meydana geliş olasılığını saptamak için retikülosit sayımının düzenli olarak izlenmesi önerilir.

Nadir vakalarda hiperkalemi gözlenmiştir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda aneminin düzeltilmesi, iştahın artmasına, potasyum ve protein alımına yol açabilir. Diyaliz reçetelerinin, üre, kreatinin ve potasyumun istenen aralıkta kalmasını sağlamak için periyodik olarak ayarlanması gerekebilir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda serum elektrolitleri izlenmelidir. Serum potasyum seviyesinde yükselme saptanırsa hiperkalemi düzeltilinceye kadar eritropoietin uygulamasının kesilmesi düşünülmelidir. Hemodiyaliz hastalarında, eritropoietin tedavisi sırasında, hematokrit değerlerinin artması sonucu heparin dozunun sık sık arttırılması gerekebilir. Heparinizasyon optimumda değilse diyaliz sisteminde tıkanma mümkündür. Bugüne kadar mevcut olan bilgilere dayanarak, henüz diyalize girmeyen böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda, aneminin eritropoietinle düzeltilmesi böbrek yetmezliğinin ilerleme hızını artırmaz. Bu ilaç, fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilecek fenilalanin içerir. Bu ilaç, doz başına 1 mmol’den az sodyum (23 mg) içermektedir, yani aslında “sodyumsuz”dur. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri Eritropoietinle tedavinin diğer tıbbi ürünlerin metabolizmasını değiştirdiğini gösteren bir kanıt yoktur. Ancak siklosporin eritrositlere bağlandığından, diğer tıbbi ürünlerle etkileşimde bulunma potansiyeli vardır. Bu yüzden eritropoietin siklosporinle eşzamanlı olarak verilirse siklosporinin kan seviyeleri izlenmelidir ve hematokrit yükseldikçe siklosporin dozu ayarlanmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Özel popülasyonlarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda gebelik sonucu böbrek fonksiyonlarında azalma ve kan basıncında artma eğilimi görüleceğinden, EPOBEL kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Doğum kontrolünde kullanılan oral kontraseptif ilaçların hipertansiyona eğilimi arttırması nedeniyle, bu gibi hastalarda EPOBEL kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Gebelik dönemi Epoetin zeta’nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/ fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Ancak, fetal ağırlıkta bu sınıf ilaçlara bağlı olan geri dönüşlü bir azalma göstermektedir (bkz. bölüm 5.3). Đnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bu yüzden gebelik sırasında ilaç tedavisinin faydaları fetusda meydana gelebilecek muhtemel riske karşı incelenerek, gebelik döneminde kullanımında dikkatli olunmalıdır. Laktasyon dönemi Epoetin zeta’nın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EPOBEL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPOBEL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. Üreme yeteneği/Fertilite Üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik dışı veriler insanlara yönelik potansiyel bir risk ortaya koymamaktadır. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Araç ve makine kullanımı üzerinde bilinen bir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. Đstenmeyen etkiler EPOBEL biyolojik bir tıbbi üründür. EPOBEL ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilen veriler, diğer onaylanmış eritropoietinlerin güvenlilik profiline uygundur. Diğer onaylanmış eritropoietinlerle yapılan klinik deneylerden elde edilen sonuçlara dayanarak eritropoietinle tedavi edilen hastaların yaklaşık % 8’inin advers olay yaşaması beklenmektedir. Özellikle tedavi başlangıcında, baş ağrıları, eklem ağrıları, zayıflık duygusu, baş dönmesi ve yorgunluk gibi “grip benzeri” semptomlar meydana gelebilir. Eritropoietinle tedavi sırasında, özellikle kronik böbrek yetmezliği veya altta yatan malignitesi olan hastalarda bu istenmeyen etkiler gözlenmiştir. Bu istenmeyen etkiler arasında genellikle baş ağrısı (yaygın olmayan) ve kan basıncında doza bağımlı artış sayılabilir (yaygın). Ensefalopati benzeri semptomlar gösteren hipertansif kriz meydana gelebilir. Olası bir uyarı sinyali olarak ani saplanan migren benzeri baş ağrılarına dikkat edilmelidir. Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ile <1/100); seyrek (≥1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok seyrek: Trombositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Baş ağrısı Deri ve deri altı doku hastalıkları Seyrek: Spesifik olmayan cilt döküntüsü Kalp- damar hastalıkları Çok seyrek: Miyokardiyal iskemi, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler kazalar (serebral hemoraj ve serebral enfarktüs), geçici iskemik nöbetler, derin ven trombozu, arteriyel tromboz, pulmoner emboli, anevrizmalar, retinal tromboz ve yapay böbreğin pıhtılaşması gibi trombotik/vasküler olaylar. Erişkin ve pediyatrik hemodiyaliz hastaları, erişkin periton diyalizine giren hastalar ve henüz diyaliz görmeyen böbrek yetmezliği olan erişkin hastalar: Epoetin alfa ile tedavi sırasında en sık advers reaksiyon kan basıncında doza bağımlı bir artış veya mevcut hipertansiyonun ağırlaşmasıdır. Kan basıncındaki bu artışlar tıbbi ürünlerle tedavi edilebilir. Kan basıncının izlenmesi özellikle tedavi başlangıcında önerilmektedir. Aşağıdaki reaksiyonlar da normal veya kan basıncı düşük olan az sayıda hastada meydana gelmiştir: Sinir sistemi hastalıkları Seyrek: Ensefalopati benzeri semptomlarla seyreden (örn. baş ağrıları ve konfüzyon) hipertansif kriz ve yaygın tonoklonal nöbetler. Olası bir uyarı sinyali olarak, ani–keskin migren benzeri baş ağrılarına özellikle dikkat edilmelidir. Özellikle de hipotansiyona eğilimi olan veya arteriyovenöz fistüler komplikasyonlar (örn. stenozlar, anevrizmalar, vs.) gösteren hastalarda şant trombozları ortaya çıkabilir. Bu hastalarda asetilsalisilik asit uygulaması gibi yöntemlerle tromboz profilaksisi ve erken şant revizyonu önerilmektedir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi Eritropoietinin tedavi aralığı çok geniştir. Eritropoietinin aşırı dozu, hormonun farmakolojik etkilerinin uzantıları olan etkiler üretebilir. Aşırı yüksek hemoglobin seviyeleri meydana gelirse flebotomi yapılabilir. Gerektiğinde ilave destekleyici bakım sağlanmalıdır. Hemoglobin düzeylerinin aşırı olması durumunda, geçici olarak EPOBEL verilmemelidir.

5. FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Antianemik preparatlar, eritropoietin ATC kodu: B03XA01 Etki mekanizması: Eritropoietin, mitoz stimüle edici bir faktör ve farklılaştırıcı bir hormon olarak, kök hücre prekürsörlerinden alyuvar oluşumunu stimüle eden bir glikoproteindir. Eritropoietinin moleküler ağırlığı 32.000-40.000 dalton’dur. Molekülün protein kısmı, toplam moleküler ağırlığa yaklaşık %58 katkıda bulunur ve 165 amino asitten oluşur. Dört karbonhidrat zinciri üç N-glikosidik bağ ve bir O-glikosidik bağ üzerinden proteine bağlanmıştır. Epoetin zeta, anemik hastaların idrarından izole edilmiş endojen insan eritropoietin ile aminoasit diziliminde özdeş bulunmuş olup, karbonhidrat bileşiminde benzerdir. Eritropoietinin biyolojik etkililiği, çeşitli in vivo hayvan modellerinde gösterilmiştir (normal ve anemik sıçanlarda, polisitemik farelerde). Eritropoietin uygulamasından sonra hem Hb değerleri hem de retikülosit sayımları 59Fe-inkorporasyon hızı ile birlikte artmaktadır. Đn vitro olarak eritropoietinle inkübasyondan sonra (fare dalak hücresi kültürü), eritroid nüveli dalak hücrelerinde 3H timidin inkorporasyonunun arttığı bulunmuştur. Eritropoietinin spesifik olarak eritropoiezisi stimüle edip, lökopoezisi etkilemediği, insan kemik iliği hücrelerinin hücre kültürü çalışmalarıyla gösterilebilir. Eritropoietinin kemik iliği hücreleri üzerine sitotoksik etkisi saptanamamıştır. Eritropoietin, diğer hematopoietik büyüme faktörlerinde olduğu gibi, insan endoteliyal hücreleri üzerinde in vitro stimüle edici özellikler göstermiştir. Klinik araştırmalar: Epoetin’in IV uygulamasını takiben, farmakodinamiği ilk 2 hafta içinde retikülosit sayısında bir artış gösterir. Bu artış, 2-6 hafta içinde hematokrit ve hemoglobin tayininin ortaya çıkardığı gibi kırmızı kan hücrelerinde bir yükselmeyi izlemiştir. Epoetin’in SC yolla uygulanmasının ardından, 3-4 gün içinde retikülosit sayısında artış izlenmiştir. Bu artışın, 8-11(13) günler civarında pik yaptığı ve 22. gün itibariyle taban seviyesine döndüğü belirtilmiştir. 1800 IU/kg’a kadar tek doz kullanımı için, retikulosit eğri altındaki alan (EAA) ve epoetin maruz kalımı arasında doğrusal bir ilişki bulunmaktadır. Epoetin’e verilen retikülosit yanıtında bireyler arası yüksek değişkenlik mevcuttur.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler: Protein yapısında olmasından dolayı, gastro-intestinal sistemde bozulması nedeniyle, parenteral yolla uygulanmalıdır. Emilim: Subkutan enjeksiyondan sonra epoetinin serum seviyeleri, intravenöz enjeksiyondan sonra elde edilen seviyelerden çok daha düşüktür, seviyeler yavaş yavaş artmakta ve dozdan 12 ile 18 saat sonra bir pik noktasına ulaşmaktadır. Subkutan enjeksiyondan sonra erişilen doruk noktası, her zaman intravenöz yol kullanılırken elde edilen doruğun çok altındadır (değerin yaklaşık 1/20'si). Dağılım: Epoetinin, plazma volümüne yaklaşan ya da geçen, dağılım hacmi (vücut ağırlığının %4-5’i kadar) ile tek kompartımana dağıldığı izlenmiştir. Birikim olmamıştır. Đlk enjeksiyondan 24 saat sonra ve son enjeksiyondan 24 saat sonra belirlenen seviyeler aynı kalmıştır. Biyotransformasyon: Protein metabolizması genel olarak anlaşıldığından (ör. daha küçük peptitlere ve amino asitlere enzimatik olarak degradasyon), sitokrom P450’nin katıldığı bir biyotransformasyon beklenmemektedir. Eliminasyon: Multipl doz intravenöz uygulamadan sonra yapılan eritropoietin ölçümleri, sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 4 saatlik bir yarılanma ömrü ve böbrek yetmezliği olan hastalarda yaklaşık 5 saatlik bir yarılanma ömrü olduğunu göstermiştir. Çocuklarda yaklaşık 6 saatlik bir yarılanma ömrü bildirilmiştir. Subkutan yol için yarılanma ömrünü değerlendirmek zordur ve yaklaşık 24 saat olduğu tahmin edilmektedir. Subkutan enjekte edilen eritropoietinin biyoyararlanımı, intravenöz tıbbi ürününkinden çok daha düşüktür ve yaklaşık olarak %20’dir. Doğrusal/ doğrusal olmayan durum: 1800 IU/kg’a kadar tek doz kullanımı için, retikülosit eğri altındaki alan (EAA) ve epoetin maruz kalımı arasında doğrusal bir ilişki bulunmaktadır. Hastalardaki karakteristik özellikler Cinsiyet: Kadınlarda kullanımı esnasında 4.6. Gebelik ve laktasyon bölümündeki uyarıların göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Böbrek yetmezliği: EPOBEL, kronik böbrek hastalarında görülen semptomatik aneminin tedavisinde kullanıldığından, kısa ürün bilgilerinin tamamı bu hasta grubuna yönelik bilgiler içermektedir. Bu sebeple, bu bölümde böbrek yetmezliği olan hastalar için ayrıca özel bilgi verilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği: Kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolizma yavaşlamış olduğu için dikkatli kullanılması gerektiği bildirilmiştir. Pediyatrik popülasyon: Çocuklarda dozun ayarlanması gerekmektedir. 4.2. Pediatrik popülasyon bölümüne bakınız. Çocuklarda yaklaşık 6 saatlik bir yarılanma ömrü bildirilmiştir. Geriyatrik popülasyon: EPOBEL’in geriyatrik hastalar üzerindeki güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir. Geriyatrik hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Epoetin alfanın yarı ömrü, erişkin ve yaşlı hastalarda benzerdir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Köpekler ve sıçanlarda (maymunlarda yapılmamıştır) yapılan bazı klinik öncesi toksikoloji çalışmalarında, eritropoietin tedavisinin, subklinik kemik iliği fibrozisi ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür (kemik iliği fibrozu insanlarda kronik böbrek yetmezliğinin bilinen bir komplikasyonudur ve sekonder hiperparatiroidizm veya bilinmeyen etkenlerle ilişkilendirilebilir). Epoetinle 3 yıl boyunca tedavi edilen diyaliz hastalarında yapılmış bir çalışmada, kemik iliği fibrozisi sıklığının eritropoeitinle tedavi edilmemiş, eşleştirilmiş hemodiyaliz hasta grubuna göre artmadığı gösterilmiştir. Deney hayvanları üzerinde yapılan çalışmalarda, epoetin önerilen haftalık insan dozunun yaklaşık 20 katı haftalık dozda verildiğinde, fetal vücut ağırlığını azalttığı, kemikleşmeyi geciktirdiği ve fetal mortaliteyi arttırdığı gösterilmiştir. Bu değişiklikler, annenin vücut ağırlığının artışındaki azalma açısından sekonder olarak değerlendirilmiştir. Eritropoietin, bakteriyel ve memeli hücre kültürü mutajenisite testlerinde ve farelerde yapılan bir in vivo mikronükleus testinde herhangi bir değişiklik göstermemiştir.

6. FARMASÖTĐK ÖZELLĐKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Sodyum monohidrojen fosfat dihidrat Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Sodyum klorür Kalsiyum klorür dihidrat Polisorbat 20 Glisin Lösin Đzolösin Treonin Glutamik asit

Fenilalanin Enjeksiyonluk su Sodyum hidroksit (pH ayarlayıcısı) Hidroklorik asit (pH ayarlayıcısı) 6.2. Geçimsizlikler Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrü 24 ay. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler Buzdolabında muhafaza ediniz (2°C ile 8°C arasında). Dondurmayınız. Donmuş ürünü çözüp kullanmayınız. Işıktan korumak için ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği Sabit çelik enjeksiyon iğneli ve PTFE kaplamalı piston tıpalı kullanıma hazır Tip 1 cam enjektör Her kullanıma hazır enjektör 0.4 mL enjeksiyonluk çözelti içerir. Ürün 1 ve 6 adet kullanıma hazır enjektör içeren iki farklı ambalajda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHĐBĐ NOBEL ĐLAÇ PAZARLAMA VE SANAYĐĐ LTD. ŞTĐ. Đnkılap Mah. Akçakoca Sok. No:10 Ümraniye 34768 ĐSTANBUL 8. RUHSAT NUMARASI 129/36 9. ĐLK RUHSAT TARĐHĐ / RUHSAT YENĐLEME TARĐHĐ Đlk ruhsat tarihi: 13.11.2009 Ruhsat yenileme tarihi:
10.KÜB’ÜN YENĐLENME TARĐHĐ

1. BEŞERĐ TIBBĐ ÜRÜNÜN ADI EPOBEL 6000 IU/ 0.6mL I.V. steril kullanıma hazır enjektör

2. KALĐTATĐF VE KANTĐTATĐF BĐLEŞĐM Etkin madde: 0.6 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör; 6000 uluslararası birim (IU) epoetin zeta* (rekombinant insan eritropoietini) içerir. *Rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiştir. Yardımcı maddeler:

Fenilalanin Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Sodyum monohidrojen fosfat dihidrat Sodyum klorür Sodyum hidroksit 0.1 N

0.300 mg 0.780 mg 3.360 mg 1.308 mg (pH ayarlayıcısı)

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTĐK FORM Enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Berrak, renksiz çözelti

4. KLĐNĐK ÖZELLĐKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar • • • • Antianemiktir. Diyalize giren hastalarda kronik böbrek yetmezliği ile ilgili anemi (renal anemi) tedavisi, Prediyaliz hastalarında semptomatik renal anemi tedavisi, Bu ilaçların kullanımında hedef hemoglobin (Hb) düzeyi 11-12 g/dL’dir. Hedef hemoglobin Hb > 12 g/dL üzerine çıkarılmamalıdır. Bu ilaçlar Hb=12 g/dL olunca kesilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli EPOBEL ile tedavi, yukarıdaki endikasyonlara sahip hastaların tedavisinde deneyim sahibi olan hekimlerin denetiminde başlatılmalıdır. Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi: • Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda semptomatik aneminin tedavisi:

EPOBEL, kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda intravenöz yolla verilmelidir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Amaçlanan hemoglobin konsantrasyonu 11 ile 12 g/dL (6.83 – 7.45 mmol/L) arasındadır; ancak pediyatrik hastalarda hemoglobin konsantrasyonu 9.5 ile 11 g/dL (5.9- 6.83 mmol/L) arasında olmalıdır. Hemoglobin konsantrasyonunun üst limiti (12 g/dL (7.45 mmol/L) aşılmamalıdır. Anemi semptom ve sekelleri yaş, cinsiyet ve hastalığın durumuna göre değişebilir. Hekimin, her bir hastanın klinik gelişimini ve koşullarını incelemesi gereklidir. EPOBEL, hemoglobin konsantrasyonlarını 12 g/dL (7.45 mmol/L)’den daha yüksek olmayacak şekilde arttırmak için intravenöz yolla uygulanmalıdır. Bireysel değişkenlikten dolayı, hastada bireysel hemoglobin değerleri, istenilen düzeylerin zaman zaman altında veya üstünde gözlemlenebilir. Hemoglobin için hedef düzeyler olan 11 g/dL (6.83mmol/L)- 12 g/dL (7.45mmol/L) arası değerler göz önünde bulundurularak, doz ayarlaması yoluyla hemoglobin değişkenliğinin kontrolü sağlanır. Sürekli olarak 12 g/dL’den daha yüksek seyreden hemoglobin seviyelerinden kaçınılmalıdır: 12 g/dL (7.45mmol/L)’yi geçen hemoglobin seviyeleri için uygun doz ayarlaması aşağıda belirtilmiştir. Hemoglobin seviyelerinde 4 haftadan fazla bir süre ile 2 g/dL (1.25 mmol/L)’den yüksek bir artıştan kaçınılmalıdır. Eğer böyle bir durumla karşılaşılırsa, uygun doz ayarlaması, belirtildiği gibi yapılmalıdır. Onaylanmış en düşük EPOBEL dozu ile anemi semptomlarının uygun şekilde kontrolünün sağlandığından emin olmak için, hastalar yakından izlenmelidir. Şu an ESA (eritropoez stimüle eden ilaçlar) ile tedavi gören hastalar için bu ilaca geçiş: Tedavide, biyobenzer olduğu kanıtlanmış olan Epoetin zeta ile epoetin alfa’nın değiştirilmesi ve diğer 1. jenerasyon epoetinlerden (alfa, beta, zeta) EPOBEL’e geçilmesi, terapötik olarak uygundur. Ancak EPOBEL’den moleküler yapı bakımından tamamen farklı olan 2.jenerasyon ürünlere (darbepoetin ya da PEG-Epoetin beta) geçiş ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Kronik böbrek yetmezliği ve klinik olarak belirgin iskemik kalp hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda idame hemoglobin konsantrasyonu hedef hemoglobin konsantrasyonunun üst sınırını aşmamalıdır. – Erişkin hemodiyaliz hastaları: Tedavi iki aşama halindedir: 1. Düzeltme aşaması: Đntravenöz yoldan haftada 3 kez 50 IU/kg. Doz ayarlaması gerekli olduğunda bu işlem en az dört hafta süren adımlarla yapılmalıdır. Her adımda, dozdaki artış veya azalma haftada 3 kez 25 IU/kg olmalıdır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin değerlerini istenen seviyelerde idame etmek için doz ayarlanması: (11 ile 12 g/dL (6.83-7.45 mmol/L) arasında) Đdame dozu, her bir kronik böbrek yetmezliği hastası için bireyselleştirilmelidir. Önerilen toplam haftalık doz, 75 ve 300 IU/kg’dır. Mevcut klinik veriler, başlangıç hemoglobin seviyeleri çok düşük olan (< 6 g/dL veya 8 g/dL veya > 5 mmol/L) hastalara göre daha yüksek idame dozlarına ihtiyaç duyabileceklerini göstermektedir.

-Erişkin periton diyalizi hastaları: Tedavi iki aşama halindedir: 1. Düzeltme aşaması: Başlangıç dozu intravenöz yolla haftada 2 kez 50 IU/kg’dır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin değerlerini istenen seviyelerde tutmak için doz ayarı: 11 ile 12 g/dL (6.83-7.45 mmol/L) arasında. Đdame dozu haftada 2 kez, 2 eşit dozda, 25 ile 50 IU/kg arasındadır.

- Erişkin prediyaliz hastaları (Son dönem böbrek yetmezliği olan erişkin hastalar) Tedavi iki aşama halindedir: 1. Düzeltme aşaması: Başlangıç dozu intravenöz yolla haftada 3 kez 50 IU/kg’dır. Gerekli olduğunda hedef hemoglobin konsantrasyonuna (11-12 g/dL [6.837.45 mmol/L]) ulaşılıncaya kadar en az dört haftalık aralıklarla haftada 3 kez 25 IU/kg’lık artışlarla doz ayarlaması yapılmalıdır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin değerlerini istenen seviyelerde tutmak için doz ayarı: 11 ile 12 g/dL arasında (6.83-7.45 mmol/L). Đdame dozu, haftada 3 kez, 17 ile 33 IU/kg arasında

Maksimum doz haftada 3 kez 200 IU/kg’ı aşmamalıdır.

Uygulama şekli: Đntravenöz enjeksiyonla uygulanır. Doz, toplam doza bağlı olarak en az 1-5 dakika boyunca verilmelidir. Hemodiyaliz hastalarında diyaliz hattındaki uygun bir venöz kanaldan, diyaliz sırasında bir bolus enjeksiyon verilebilir. Alternatif olarak enjeksiyon, fistül iğnesi yoluyla diyaliz sonunda da verilebilir. Bunu takiben tüpü temizlemek ve tıbbi ürünün sirkülasyona tam olarak ulaşmasını sağlamak için 10 mL sodyum klorür (9 mg/mL (%0.9) enjeksiyonluk çözelti) verilmelidir. Tedaviye “grip benzeri” semptomlarla tepki veren hastalarda daha yavaş bir enjeksiyon tercih edilir. EPOBEL intravenöz infüzyonla uygulanmamalıdır. EPOBEL başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır (bkz. 6.2 Geçimsizlikler). EPOBEL için kullanım talimatları: 1. 2. Enjektör blisterden çıkarılır. Enjeksiyonluk çözelti, berrak, renksiz olduğunu ve görünebilir partiküller içermediğini garantilemek için kontrol edilmelidir. Koruyucu tıpa, enjeksiyon iğnesinden çıkarılır. Enjektör dikey tutularak ve piston hafifçe yukarı doğru bastırılarak hava çıkarılır. Enjektör artık kullanıma hazırdır.

3.

4.

EPOBEL aşağıdaki koşullarda kullanılmamalıdır: • • • Blister yapışmamışsa veya başka bir biçimde hasarlıysa, Sıvı, renkliyse veya içinde partiküllerin yüzdüğünü görürseniz, Açılmamış blisterde kullanıma hazır enjektörden sıvı sızması veya yoğunlaşma görülüyorsa, Kazayla dondurulmuşsa,

•

Bu tıbbi ürün yalnızca tek kullanımlıktır. Çalkalamayınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği: EPOBEL kronik böbrek hastalarında, görülen semptomatik aneminin tedavisinde kullanıldığından, kısa ürün bilgilerinin tamamı bu hasta grubuna yönelik bilgiler içermektedir. Bu sebeple, bu bölümde böbrek yetmezlikli hastalar için ayrıca özel bir bilgi verilmemektedir. Kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Pediyatrik popülasyon: – Pediyatrik hemodiyaliz hastaları: Tedavi iki aşamada yapılır: 1. Düzeltme aşaması: Đntravenöz yoldan haftada 3 kez 50 IU/kg. Gerekli olduğunda, hedef hemoglobin konsantrasyonuna (9.5- 11 g/dL (5.90- 6.83 mmol/L)) ulaşılıncaya kadar, en az 4 haftalık aralıklarla, haftada 3 kez, 25 IU/kg’lık artışlarla doz ayarlaması yapılmalıdır. 2. Đdame aşaması: Hemoglobin (Hb) değerlerini istenen seviyelerde idame ettirmek için doz ayarı: Hb 9.5 ile 11 g/dL (5.9- 6.83 mmol/L) arasında.

Genel olarak vücut ağırlığı 30 kg’ın altındaki çocuklar ve ergenler, 30 kg’ın üstündeki erişkinler ve çocuklardan daha yüksek idame dozlarına ihtiyaç duyarlar. Aşağıdaki idame dozları klinik deneylerde 6 aylık tedaviden sonra gözlenmiştir. Doz (haftada 3 kez verilen IU/kg) Ağırlık (kg) 30 Ortalama 100 75 33 Olağan idame dozu 75-150 60-150 30-100

Mevcut klinik veriler, başlangıç hemoglobin seviyeleri çok düşük olan (< 6.83 g/dL veya 6.83 g/dL veya > 4.25 mmol/L) hastalara göre daha yüksek idame dozlarına ihtiyaç duyabileceklerini göstermektedir. Geriyatrik popülasyon: EPOBEL’in geriyatrik hastalar üzerindeki güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir. Geriyatrik hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

4.3 − − − − −

Kontrendikasyonlar Etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık Kontrol edilemeyen hipertansiyon Herhangi bir eritropoietinle tedaviden sonra Saf Eritrosit Aplazisi (PRCA) gelişen hastalar EPOBEL veya herhangi başka bir eritropoietin almamalıdır. Herhangi bir nedenle yeterli antitrombotik profilaksi alamayacak hastalar Otolog kan veriminde artış tedavisi öncesindeki ayda miyokardiyal infarktüs veya inme, unstabil angina pektoris, derin ven trombozu riski olan venöz tromboembolik hastalık geçmişi olan hastalar Kanser ve kansere bağlı anemilerde ve kanser kemoterapisine bağlı anemilerde ESA (Eritropoezis Stimüle edici ajanlar) ın kullanılmasının morbitide ve mortaliteyi arttırdığı gözlenmiştir. Bu nedenle; kanser, kansere bağlı ve kanser kemoterapisine bağlı anemilerde ESA (epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin alfa ve benzeri ajanlar) kontrendikedir.

−

4.4 Genel:

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Eritropoietin alan tüm hastalarda olduğu gibi kan basıncı EPOBEL ile tedavi sırasında artabilir. Kan basıncı EPOBEL ile tedaviden önce, tedavi başlangıcında ve sırasında; önceden epoietin ile tedavi edilmiş olan veya olmayan tüm hastalarda yakından izlenmeli ve yeterli biçimde kontrol edilmelidir. Antihipertansif tedaviyi eklemek veya artırmak gerekli olabilir. Kan basıncı iyi kontrol edilemezse EPOBEL tedavisi kesilmelidir. Hemoglobinopatileri bulunan, felçli, kanamalı veya yakın geçmişte transfüzyon gerektiren kanama hikayesi olan veya trombosit düzeyi 500 x 109/L üzerinde olan hastalarda EPOBEL tedavisinin güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Bu nedenle, bu hastalarda dikkatli olunmalıdır. Epoetinlerin sağlıklı insanlar tarafından suistimali hemoglobin değerinin aşırı yükselmesine yol açabilir. Bu yaşamı tehdit edici kardiyovasküler komplikasyonlara neden olabilir. EPOBEL epilepsi ve kronik karaciğer yetmezliği varsa dikkatli kullanılmalıdır. Eritropoietin ile tedavi sırasında normal aralık içindeki trombosit sayımında doza bağlı ortalama bir artış olabilir. Bu artış tedavi devam ederken geriler. Trombosit sayısının tedavinin ilk 8 haftası boyunca düzenli olarak izlenmesi önerilir. EPOBEL tedavisi başlamadan önce ve tedavi sırasında tüm diğer anemi nedenleri (demir eksikliği, hemoliz, kan kaybı, B12 vitamini veya folik asit eksiklikleri) düşünülmeli ve tedavi edilmelidir. Çoğu durumda serumdaki ferritin değerleri hematokritteki artışla eş zamanlı olarak düşer. Eritropoietin tedavisine en iyi yanıtı alabilmek için yeterli demir stoklarının olması garantilenmelidir: − Serum ferritin seviyeleri 100 ng/mL altında olan kronik böbrek yetmezliği hastaları veya

transferrin doygunluğu %20’nin altında olan tüm hastalar için destekleyici demir tedavisi önerilir (örn. oral yolla 200-300 mg/gün (pediyatrik hastalar için 100-200 mg/gün)). Etkili eritropoiezin sağlanması için, tedaviden önce ve tedavi sırasında tüm hastaların demir durumu değerlendirilmelidir. Cerrahi ortamda iyi kan yönetimi uygulamaları da her zaman kullanılmalıdır.

Kronik böbrek yetmezliği hastaları: Antikorların sebep olduğu Saf Eritrosit Aplazisi (PRCA) riski taşıyan hastalarda, EPOBEL’in subkutan kullanımı için immünojenisite verileri yeterli değildir. Bu nedenle renal anemisi olan hastalarda, tıbbi ürün intravenöz olarak uygulanmalıdır. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda idame hemoglobin konsantrasyonu 4.2’de önerildiği gibi hedef hemoglobin konsantrasyonunun üst sınırını aşmamalıdır. Klinik araştırmalarda, eritropoez stimule edici ajanların (ESA) kullanımı ile 12 g/dL’lik (7.45 mmol/L) hedef hemoglobin seviyesi aşıldığında ölüm ve ciddi kardiyovasküler olay görülme riskinde artış gözlenmiştir. Kontrollü klinik araştırmalar, hemoglobin konsantrasyonları anemi semptomlarının kontrolü için ve kan transfüzyonundan kaçınmak için gerekli seviyeye arttırıldığında, epoetinlerin kullanımının anlamlı yararları olduğunu göstermemiştir. Hemoglobin seviyeleri, istikrarlı bir seviye elde edilinceye kadar ve sonrasında da periyodik olarak düzenli bir biçimde ölçülmelidir. Hemoglobindeki artış oranı ayda yaklaşık olarak 1 g/dL (0.62 mmol/L) olmalı ve hipertansiyon geliştirme veya kötüleşme riskini en aza indirgemek için ayda 2 g/dL’yi (1.24 mmol/L) aşmamalıdır. Eritropoietin tedavisine yanıt yoksa, neden olabilecek etkenler aranmalıdır. Bu etkenler şunlardan oluşmaktadır: demir, folat veya B12 vitamini eksikliği, alüminyum zehirlenmesi; araya giren enfeksiyonlar; enflamatuar veya travmatik epizotlar; gizli kan kaybı; hemoliz ve herhangi nedenle kemik iliği fibrozu. Antikorların aracılık ettiği PRCA vakaları, subkutan yolla uygulanan eritropoietin alan kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda çok nadir bildirilmiştir. Artan transfüzyon ihtiyacıyla birlikte hemoglobinde bir düşüşle (ayda 1-2 g/dL) tanımlanan ani etkinlik eksikliği gelişen hastalarda retikülosit sayımı yapılmalı ve tedaviye cevapsızlığın tipik nedenleri (örn. demir, folat veya B12 vitamini eksikliği, alüminyum zehirlenmesi, enfeksiyon veya enflamasyon, kan kaybı ve hemoliz) araştırılmalıdır. Bir neden bulunmazsa PRCA tanısı için bir kemik iliği incelemesi düşünülmelidir. PRCA tanısı konursa EPOBEL tedavisi hemen kesilmelidir ve eritropoietine karşı oluşan antikorlar için test yapılması düşünülmelidir. Hastalar başka bir tıbbi ürüne geçirilmemelidir çünkü anti-eritropoietin antikorları diğer eritropoietinlerle çapraz reaksiyona girerler. Diğer PRCA nedenleri dışlanmalı ve uygun terapi başlatılmalıdır. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda, etkinlik eksikliğinin meydana geliş olasılığını saptamak için retikülosit sayımının düzenli olarak izlenmesi önerilir.

Nadir vakalarda hiperkalemi gözlenmiştir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda aneminin düzeltilmesi, iştahın artmasına, potasyum ve protein alımına yol açabilir. Diyaliz reçetelerinin, üre, kreatinin ve potasyumun istenen aralıkta kalmasını sağlamak için periyodik olarak ayarlanması gerekebilir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda serum elektrolitleri izlenmelidir. Serum potasyum seviyesinde yükselme saptanırsa hiperkalemi düzeltilinceye kadar eritropoietin uygulamasının kesilmesi düşünülmelidir. Hemodiyaliz hastalarında, eritropoietin tedavisi sırasında, hematokrit değerlerinin artması sonucu heparin dozunun sık sık arttırılması gerekebilir. Heparinizasyon optimumda değilse diyaliz sisteminde tıkanma mümkündür. Bugüne kadar mevcut olan bilgilere dayanarak, henüz diyalize girmeyen böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda, aneminin eritropoietinle düzeltilmesi böbrek yetmezliğinin ilerleme hızını artırmaz. Bu ilaç, fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilecek fenilalanin içerir. Bu ilaç, doz başına 1 mmol’den az sodyum (23 mg) içermektedir, yani aslında “sodyumsuz”dur. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri Eritropoietinle tedavinin diğer tıbbi ürünlerin metabolizmasını değiştirdiğini gösteren bir kanıt yoktur. Ancak siklosporin eritrositlere bağlandığından, diğer tıbbi ürünlerle etkileşimde bulunma potansiyeli vardır. Bu yüzden eritropoietin siklosporinle eşzamanlı olarak verilirse siklosporinin kan seviyeleri izlenmelidir ve hematokrit yükseldikçe siklosporin dozu ayarlanmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Özel popülasyonlarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda gebelik sonucu böbrek fonksiyonlarında azalma ve kan basıncında artma eğilimi görüleceğinden, EPOBEL kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Doğum kontrolünde kullanılan oral kontraseptif ilaçların hipertansiyona eğilimi arttırması nedeniyle, bu gibi hastalarda EPOBEL kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Gebelik dönemi Epoetin zeta’nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/ fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Ancak, fetal ağırlıkta bu sınıf ilaçlara bağlı olan geri dönüşlü bir azalma göstermektedir (bkz. bölüm 5.3). Đnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bu yüzden gebelik sırasında ilaç tedavisinin faydaları fetusda meydana gelebilecek muhtemel riske karşı incelenerek, gebelik döneminde kullanımında dikkatli olunmalıdır. Laktasyon dönemi Epoetin zeta’nın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EPOBEL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPOBEL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. Üreme yeteneği/Fertilite Üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik dışı veriler insanlara yönelik potansiyel bir risk ortaya koymamaktadır. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Araç ve makine kullanımı üzerinde bilinen bir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. Đstenmeyen etkiler EPOBEL biyolojik bir tıbbi üründür. EPOBEL ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilen veriler, diğer onaylanmış eritropoietinlerin güvenlilik profiline uygundur. Diğer onaylanmış eritropoietinlerle yapılan klinik deneylerden elde edilen sonuçlara dayanarak eritropoietinle tedavi edilen hastaların yaklaşık % 8’inin advers olay yaşaması beklenmektedir. Özellikle tedavi başlangıcında, baş ağrıları, eklem ağrıları, zayıflık duygusu, baş dönmesi ve yorgunluk gibi “grip benzeri” semptomlar meydana gelebilir. Eritropoietinle tedavi sırasında, özellikle kronik böbrek yetmezliği veya altta yatan malignitesi olan hastalarda bu istenmeyen etkiler gözlenmiştir. Bu istenmeyen etkiler arasında genellikle baş ağrısı (yaygın olmayan) ve kan basıncında doza bağımlı artış sayılabilir (yaygın). Ensefalopati benzeri semptomlar gösteren hipertansif kriz meydana gelebilir. Olası bir uyarı sinyali olarak ani saplanan migren benzeri baş ağrılarına dikkat edilmelidir. Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ile <1/100); seyrek (≥1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok seyrek: Trombositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Baş ağrısı Deri ve deri altı doku hastalıkları Seyrek: Spesifik olmayan cilt döküntüsü Kalp- damar hastalıkları Çok seyrek: Miyokardiyal iskemi, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler kazalar (serebral hemoraj ve serebral enfarktüs), geçici iskemik nöbetler, derin ven trombozu, arteriyel tromboz, pulmoner emboli, anevrizmalar, retinal tromboz ve yapay böbreğin pıhtılaşması gibi trombotik/vasküler olaylar. Erişkin ve pediyatrik hemodiyaliz hastaları, erişkin periton diyalizine giren hastalar ve henüz diyaliz görmeyen böbrek yetmezliği olan erişkin hastalar: Epoetin alfa ile tedavi sırasında en sık advers reaksiyon kan basıncında doza bağımlı bir artış veya mevcut hipertansiyonun ağırlaşmasıdır. Kan basıncındaki bu artışlar tıbbi ürünlerle tedavi edilebilir. Kan basıncının izlenmesi özellikle tedavi başlangıcında önerilmektedir. Aşağıdaki reaksiyonlar da normal veya kan basıncı düşük olan az sayıda hastada meydana gelmiştir: Sinir sistemi hastalıkları Seyrek: Ensefalopati benzeri semptomlarla seyreden (örn. baş ağrıları ve konfüzyon) hipertansif kriz ve yaygın tonoklonal nöbetler. Olası bir uyarı sinyali olarak, ani–keskin migren benzeri baş ağrılarına özellikle dikkat edilmelidir. Özellikle de hipotansiyona eğilimi olan veya arteriyovenöz fistüler komplikasyonlar (örn. stenozlar, anevrizmalar, vs.) gösteren hastalarda şant trombozları ortaya çıkabilir. Bu hastalarda asetilsalisilik asit uygulaması gibi yöntemlerle tromboz profilaksisi ve erken şant revizyonu önerilmektedir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi Eritropoietinin tedavi aralığı çok geniştir. Eritropoietinin aşırı dozu, hormonun farmakolojik etkilerinin uzantıları olan etkiler üretebilir. Aşırı yüksek hemoglobin seviyeleri meydana gelirse flebotomi yapılabilir. Gerektiğinde ilave destekleyici bakım sağlanmalıdır. Hemoglobin düzeylerinin aşırı olması durumunda, geçici olarak EPOBEL verilmemelidir. 5. FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antianemik preparatlar, eritropoietin ATC kodu: B03XA01 Etki mekanizması: Eritropoietin, mitoz stimüle edici bir faktör ve farklılaştırıcı bir hormon olarak, kök hücre prekürsörlerinden alyuvar oluşumunu stimüle eden bir glikoproteindir. Eritropoietinin moleküler ağırlığı 32.000-40.000 dalton’dur. Molekülün protein kısmı, toplam moleküler ağırlığa yaklaşık %58 katkıda bulunur ve 165 amino asitten oluşur. Dört karbonhidrat zinciri üç N-glikosidik bağ ve bir O-glikosidik bağ üzerinden proteine bağlanmıştır. Epoetin zeta, anemik hastaların idrarından izole edilmiş endojen insan eritropoietin ile aminoasit diziliminde özdeş bulunmuş olup, karbonhidrat bileşiminde benzerdir. Eritropoietinin biyolojik etkililiği, çeşitli in vivo hayvan modellerinde gösterilmiştir (normal ve anemik sıçanlarda, polisitemik farelerde). Eritropoietin uygulamasından sonra hem Hb değerleri hem de retikülosit sayımları 59Fe-inkorporasyon hızı ile birlikte artmaktadır. Đn vitro olarak eritropoietinle inkübasyondan sonra (fare dalak hücresi kültürü), eritroid nüveli dalak hücrelerinde 3H timidin inkorporasyonunun arttığı bulunmuştur. Eritropoietinin spesifik olarak eritropoiezisi stimüle edip, lökopoezisi etkilemediği, insan kemik iliği hücrelerinin hücre kültürü çalışmalarıyla gösterilebilir. Eritropoietinin kemik iliği hücreleri üzerine sitotoksik etkisi saptanamamıştır. Eritropoietin, diğer hematopoietik büyüme faktörlerinde olduğu gibi, insan endoteliyal hücreleri üzerinde in vitro stimüle edici özellikler göstermiştir. Klinik araştırmalar: Epoetin’in IV uygulamasını takiben, farmakodinamiği ilk 2 hafta içinde retikülosit sayısında bir artış gösterir. Bu artış, 2-6 hafta içinde hematokrit ve hemoglobin tayininin ortaya çıkardığı gibi kırmızı kan hücrelerinde bir yükselmeyi izlemiştir. Epoetin’in SC yolla uygulanmasının ardından, 3-4 gün içinde retikülosit sayısında artış izlenmiştir. Bu artışın, 8-11(13) günler civarında pik yaptığı ve 22. gün itibariyle taban seviyesine döndüğü belirtilmiştir. 1800 IU/kg’a kadar tek doz kullanımı için, retikulosit eğri altındaki alan (EAA) ve epoetin maruz kalımı arasında doğrusal bir ilişki bulunmaktadır. Epoetin’e verilen retikülosit yanıtında bireyler arası yüksek değişkenlik mevcuttur.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler: Protein yapısında olmasından dolayı, gastro-intestinal sistemde bozulması nedeniyle, parenteral yolla uygulanmalıdır. Emilim:

Subkutan enjeksiyondan sonra epoetinin serum seviyeleri, intravenöz enjeksiyondan sonra elde edilen seviyelerden çok daha düşüktür, seviyeler yavaş yavaş artmakta ve dozdan 12 ile 18 saat sonra bir pik noktasına ulaşmaktadır. Subkutan enjeksiyondan sonra erişilen doruk noktası, her zaman intravenöz yol kullanılırken elde edilen doruğun çok altındadır (değerin yaklaşık 1/20'si). Dağılım: Epoetinin, plazma volümüne yaklaşan ya da geçen, dağılım hacmi (vücut ağırlığının %4-5’i kadar) ile tek kompartımana dağıldığı izlenmiştir. Birikim olmamıştır. Đlk enjeksiyondan 24 saat sonra ve son enjeksiyondan 24 saat sonra belirlenen seviyeler aynı kalmıştır. Biyotransformasyon: Protein metabolizması genel olarak anlaşıldığından (ör. daha küçük peptitlere ve amino asitlere enzimatik olarak degradasyon), sitokrom P450’nin katıldığı bir biyotransformasyon beklenmemektedir. Eliminasyon: Multipl doz intravenöz uygulamadan sonra yapılan eritropoietin ölçümleri, sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 4 saatlik bir yarılanma ömrü ve böbrek yetmezliği olan hastalarda yaklaşık 5 saatlik bir yarılanma ömrü olduğunu göstermiştir. Çocuklarda yaklaşık 6 saatlik bir yarılanma ömrü bildirilmiştir. Subkutan yol için yarılanma ömrünü değerlendirmek zordur ve yaklaşık 24 saat olduğu tahmin edilmektedir. Subkutan enjekte edilen eritropoietinin biyoyararlanımı, intravenöz tıbbi ürününkinden çok daha düşüktür ve yaklaşık olarak %20’dir. Doğrusal/ doğrusal olmayan durum: 1800 IU/kg’a kadar tek doz kullanımı için, retikülosit eğri altındaki alan (EAA) ve epoetin maruz kalımı arasında doğrusal bir ilişki bulunmaktadır. Hastalardaki karakteristik özellikler Cinsiyet: Kadınlarda kullanımı esnasında 4.6. Gebelik ve laktasyon bölümündeki uyarıların göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Böbrek yetmezliği: EPOBEL, kronik böbrek hastalarında görülen semptomatik aneminin tedavisinde kullanıldığından, kısa ürün bilgilerinin tamamı bu hasta grubuna yönelik bilgiler içermektedir. Bu sebeple, bu bölümde böbrek yetmezliği olan hastalar için ayrıca özel bilgi verilmemektedir. Karaciğer yetmezliği: Kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolizma yavaşlamış olduğu için dikkatli kullanılması gerektiği bildirilmiştir. Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda dozun ayarlanması gerekmektedir. 4.2. Pediatrik popülasyon bölümüne bakınız. Çocuklarda yaklaşık 6 saatlik bir yarılanma ömrü bildirilmiştir. Geriyatrik popülasyon: EPOBEL’in geriyatrik hastalar üzerindeki güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir. Geriyatrik hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Epoetin alfanın yarı ömrü, erişkin ve yaşlı hastalarda benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Köpekler ve sıçanlarda (maymunlarda yapılmamıştır) yapılan bazı klinik öncesi toksikoloji çalışmalarında, eritropoietin tedavisinin, subklinik kemik iliği fibrozisi ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür (kemik iliği fibrozu insanlarda kronik böbrek yetmezliğinin bilinen bir komplikasyonudur ve sekonder hiperparatiroidizm veya bilinmeyen etkenlerle ilişkilendirilebilir). Epoetinle 3 yıl boyunca tedavi edilen diyaliz hastalarında yapılmış bir çalışmada, kemik iliği fibrozisi sıklığının eritropoeitinle tedavi edilmemiş, eşleştirilmiş hemodiyaliz hasta grubuna göre artmadığı gösterilmiştir. Deney hayvanları üzerinde yapılan çalışmalarda, epoetin önerilen haftalık insan dozunun yaklaşık 20 katı haftalık dozda verildiğinde, fetal vücut ağırlığını azalttığı, kemikleşmeyi geciktirdiği ve fetal mortaliteyi arttırdığı gösterilmiştir. Bu değişiklikler, annenin vücut ağırlığının artışındaki azalma açısından sekonder olarak değerlendirilmiştir. Eritropoietin, bakteriyel ve memeli hücre kültürü mutajenisite testlerinde ve farelerde yapılan bir in vivo mikronükleus testinde herhangi bir değişiklik göstermemiştir.

6. FARMASÖTĐK ÖZELLĐKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Sodyum monohidrojen fosfat dihidrat Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat Sodyum klorür Kalsiyum klorür dihidrat Polisorbat 20 Glisin Lösin Đzolösin Treonin Glutamik asit Fenilalanin Enjeksiyonluk su Sodyum hidroksit (pH ayarlayıcısı) Hidroklorik asit (pH ayarlayıcısı)

6.2. Geçimsizlikler Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü 24 ay. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler Buzdolabında muhafaza ediniz (2°C ile 8°C arasında). Dondurmayınız. Donmuş ürünü çözüp kullanmayınız. Işıktan korumak için ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği Sabit çelik enjeksiyon iğneli ve PTFE kaplamalı piston tıpalı kullanıma hazır Tip 1 cam enjektör Her kullanıma hazır enjektör 0.6 mL enjeksiyonluk çözelti içerir. Ürün 1 ve 6 adet kullanıma hazır enjektör içeren iki farklı ambalajda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHĐBĐ NOBEL ĐLAÇ PAZARLAMA VE SANAYĐĐ LTD. ŞTĐ. Đnkılap Mah. Akçakoca Sok. No:10 Ümraniye 34768 ĐSTANBUL 8. RUHSAT NUMARASI 129/41 9. ĐLK RUHSAT TARĐHĐ / RUHSAT YENĐLEME TARĐHĐ Đlk ruhsat tarihi: 18.11.2009 Ruhsat yenileme tarihi: 10.KÜB’ÜN YENĐLENME TARĐHĐ